Penn začal svoji kariéru ve 40. letech minulého století jako módní fotograf časopisu Vogue. Jeho fotografie se na titulní stránce tohoto časopisu objevily více než 150krát. Již předtím pracoval pro časopis jako výtvarník.
V padesátých letech se začal systematicky zabývat portréty slavných i obyčejných lidí. Jeho rukopisem se staly studiové snímky, charakteristické jednoduchým pozadím.
Do svého studia přivedl pařížské hasiče, muže z Nové Guiney ozdobené bílým blátem i hippies ze San Franciska. Fotografoval umělce jako byli Pablo Picasso nebo Miles Davis, politiky i modelky. Někdy svým uměním provokoval.
Například v roce 1975 vystavil v newyorském Muzeu moderního umění (MoMA) 14 velkých zvětšenin cigaret a nedopalků.