Hughes se proslavil hlavně jako režisér komedií o problémech dospívajících, například Snídaňový klub či Sixteen Candles. Hughes také napsal a produkoval divácky úspěšné rodinné komedie Sám doma, díky nimž se stal hvězdou Macaulay Culkin. V devadesátých letech se zaměřil na scénáře rodinných komedií, mezi než patří například remake snímku 101 dalmatinů či jiný psí příběh Beethoven, který napsal pod pseudonymem Edmon Dantes.
Jako herce diváci viděli Hughese například ve filmech Broken Vessels či Volný den Ferrise Buellera. Poslední léta žil John Hughes jako farmář ve státě Illinois. Zemřel při procházce po Manhattanu, kam přijel navštívit příbuzné. Zanechal po sobě 39letou manželku, dva syny a čtyři vnoučata. "Jsem skutečně šokován a smutný... Byl to skvělý, velmi talentovaný chlap a soucítím s jeho rodinou," řekl Matthew Broderick, k jehož úspěšné herecké kariéře Hughes také přispěl.
