Simon stál u zrodu legendárního seriálu v roce 1989 a je považován za tvůrce některých jeho hlavních postav. Ještě před prací na Simpsonových se podílel na scénářích pro televizní seriál Taxi nebo pro televizní varietní pořad stanice Fox Show Tracey Ullmanové. Právě v něm se v roce 1987 poprvé Simpsonovi krátce objevili. Za jejich stvořitele je Simon považován spolu s Američany Mattem Groeningem a Jamesem Brooksem.
Po čtyřech sériích animovaného filmu Simon v roce 1993 tvůrčí tým opustil a začal se věnovat charitě. Vytvořil dobročinnou nadaci, která se zaměřuje na péči o psy z útulků a na jejich výcvik pro pomoc postiženým. V Los Angeles Simon založil potravinovou banku.
Podle umělcova agenta Andyho Patmana Simon krátce před smrtí odkázal svůj majetek humanitárním a dobročinným organizacím.
Seriál Simpsonovi, který se na českých obrazovkách objevil poprvé v roce 1993, baví diváky už sedmadvacátou sezónu. Zatím bylo natočeno 562 epizod.
