DeFranco byl ve čtyřicátých letech členem big bandů Geneho Krupy, Charlieho Barneta a Tommyho Dorseyho. V padesátých letech, kdy éra big bandů skončila, se nejprve přidal k seskupení klavíristy Counta Basieho a poté založil vlastní malý soubor.
DeFranco za svého života spolupracoval s mnoha slavnými jazzmany, mezi které patřili Art Tatum, Joe Pass, Oscar Peterson nebo Lionel Hampton, Koncertoval a nahrával desky s nejlepšími zpěváky své doby, mimo jiné s Frankem Sinatrou, Billie Holidayovou, Tonym Bennettem, Ellou Fitzgeraldovu, Natem Kingem Colem a dalšími. S různými hudebníky natočil více než 160 nahrávek.
Posunul klarinet do bebopu
„Buddy DeFranco téměř bez pomoci posunul harmonický a rytmický jazyk klarinetu z podoby, v níž jej zanechal Benny Goodman, na dobrodružnější území bebopu a dál, na své swingové kořeny ale nikdy nezapomněl,“ sdělil AP přední jazzový klarinetista Ken Peplowski. V letech 1966-1974 se DeFranco vrátil ke swingu s orchestrem Glenna Millera.
DeFranca v 50. letech uchvátila improvizační svoboda bebopu ve chvíli, kdy slyšel hrát saxofonistu Charleiho Parkera. Ten spolu s trumpetistou Dizzym Gillespiem vedl revoluci moderního jazzu a DeFranco ji začal rozvíjet novátorským přístupem ke hře na klarinet.
Ve výročních anketách předních jazzových časopisů se DeFranco opakovaně stával nejlepším jazzovým klarinetistou. V roce 2007 mu Národní nadace pro umění udělila titul jazzový mistr, což je nejvyšší jazzová pocta v USA.