Sobota 11. července 2020svátek má Olga 17 °C občasný déšť Předplatné LN
aktualizováno  Lidovky.cz > Zprávy > Domov

DOKUMENT: Čím budeme léčit koronavirus? SÚKL rozšířil velký přehled nejnadějnějších přípravků

ilustrační snímek | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy ilustrační snímek | foto:  Dan Materna, MAFRA

Praha Proti koronaviru se ve světě aktuálně testují stovky léčivých přípravků. Které z nich jsou nejnadějnější? Státní ústav pro kontrolu léčiv vydal aktualizaci přehledu testovaných přípravků a nadále upozorňuje, že žádné z léčiv není oficiálně schváleno k léčbě nemoci Covid-19 a varuje před jejich nákupem prostřednictvím internetu. Server Lidovky.cz vám přináší novou verzi celého dokumentu dokumentu bez redakčních zásahů.

SLOVNÍČEK

Centralizovaná registrace - hodnocení zajišťuje EMA ve spolupráci se zástupci jednotlivých zemí; vlastní registraci uděluje Evropská komise; tato registrace platí ve všech členských státech EU, Norsku a Islandu

COVID-19
 – coronavirus disease 2019, onemocnění způsobené virem 2019-nCoV

CPAM - China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care

CQ – chlorochin (anglicky chloroquine)

CRS – syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome) nebo také „cytokinová bouře“; při tomto syndromu dochází k závažné imunitní reakci, při níž tělo produkuje imunitní buňky a proteiny (bílkoviny), které mohou zničit ostatní orgány

EMA – European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky

FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, USA (Food and Drug Administration)

Fáze 1 – fáze klinického hodnocení, kdy zpravidla dochází k prvnímu podání léčivého přípravku člověku, v rámci této fáze se hodnotí bezpečnost léčivého přípravku

HCQ – hydroxychlorochin (anglicky hydroxychloroquine)

IFN - interferon

IL-6 – interleukin-6; jedná se o látku, která se podílí na regulaci imunitních dějů; IL-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech

In vitro – lat. „ve skle“; jedná se o výzkum prováděný v umělých podmínkách laboratoře („ve zkumavce“)

Léková interakce – vzájemné ovlivnění dvou anebo více léků mezi sebou

MERS-CoV - Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; 2019-nCoV je příbuzný koronaviru MERS-CoV

MERS – Middle East Respiratory Syndrome; středovýchodní respirační syndrom; toto onemocnění způsobené virem MERS-CoV probíhalo v letech 2013 – 2015

Preklinické testování – testování, které zpravidla předchází klinickému hodnocení u člověka, může se jednat o zkoušky v laboratoři, na buněčných kulturách nebo na zvířatech

RCT – Randomizovaná, kontrolovaná studie je druh klinické studie, experimentu, jehož cílem je snížit zkreslení při testování nové léčby. Lidé podílející se na studii jsou náhodně rozděleni buď do skupiny dostávající experimentální léčbu (hodnocený přípravek), nebo do skupiny dostávající srovnávací standardní léčbu (nebo placebo) jako kontrolu. Randomizace (náhodné přiřazení buď k experimentální skupině, nebo ke kontrolní skupině) minimalizuje zkreslení výsledků studie. RCT je často považována za zlatý standard pro klinické studie a podklad pro tzv. Evidence Based Medicine (EBM, medicínu založenou na důkazech).

SARS-CoV-2 – také označován jako 2019-nCoV; zkratka pro nový typ koronaviru způsobujícího onemocnění COVID-19 (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome, těžký akutní respirační syndrom; CoV = Coronavirus, koronavirus; číslovka 2 znamená, že se jedná v pořadí o druhý příbuzný koronavirus, první v pořadí byl SARS-CoV-1, který byl původcem epidemie onemocnění SARS, která se v letech v letech 2002-2003 rozšířila do 30 zemí světa)

Ve výčtu níže nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně se v celkovém přehledu nachází přibližně 545 klinických hodnocení), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně monitoruje odbornou literaturu i internetové zdroje a je napojen na pracovní skupiny a výbory Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA), v rámci nichž se aktuality v oblasti léčby nemoci COVID-19 rovněž pravidelně řeší.

ANTIMALARIKA

Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. CQ i HCQ mohou při léčbě nemoci COVID-19 interagovat s jinou experimentální léčbou lopinavirem/ritonavirem (viz níže), což může vést k prodloužení QT intervalu (tj. může vést k fatálním srdečním arytmiím).


Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností. Na základě této studie je CQ uveden v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (viz 3 a 4). Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné (viz 7). CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto je preferováno použití HCQ namísto CQ.

Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro, nižší toxicity a lepší dostupnosti je použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí.

Z výsledků nedávné studie u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky. V jiné studii na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože. 

Někteří autoři diskutují o možném riziku paradoxních reakcí vedoucích ke zhoršení primární virové infekce po podání CQ či HCQ. Předběžná data z prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky observační studie (tzn. studie na základě pozorování a sběru dat, bez kontroly placebem nebo randomizace – náhodného přiřazení k dané léčbě) u amerických veteránů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, které rovněž nenaznačují prospěch z léčby HCQ.

Jak je již uvedeno výše, jsou třeba další randomizované, kontrolované klinické studie (RCT), a to nejen pro určení výsledků léčby ale i optimálního dávkování a možných vedlejších účinků. Kromě toho, že HCQ a CQ jsou součástí v úvodu zmíněných globálních klinických studií SOLIDARITY, DISCOVERY a RECOVERY, je nyní v registru klinických studií probíhajících v EU uvedeno okolo dvacítky dalších klinických studií s těmito látkami. Státní ústav pro kontrolu léčiv schválil v nedávné době dvě klinické studie s HCQ, které budou probíhat na území ČR (první ZDE, druhá ZDE). V médiích a odborné literatuře se rovněž začíná diskutovat možné profylaktické (preventivní) podání HCQ, nicméně k takovému podání vůbec nejsou relevantní klinická data. Profylaktické podávání HCQ je realizováno plošně v Indii u zdravotníků léčících pacienty s nemocí COVID-19, nicméně předpoklad, že by preventivní podávání HCQ mělo účinkovat vychází pouze z in vitro studie. 

Azithromycin je antibiotikum používané k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie (další ZDE a ZDE) ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách.

Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19.

Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních komplikací spojeno i s rizikem hypoglykemie (poklesem hladiny cukru - glukózy - v krvi). Byly také hlášeny případy hypoglykémie včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů, kteří berou léky na cukrovku (antidiabetika) nebo i pro ty bez antidiabetik život ohrožující. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie (poškození sítnice a tím i poškození zraku). 

Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání.

CQ a HCQ patří mezi tzv. léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím. To znamená, že rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou je malý a v případě předávkování nebo nesprávného použití jsou tato léčiva vysoce toxická, včetně významného rizika toxicity (popsané jsou i případy úmrtí) při (nechtěném) předávkování či náhodné expozici u dětí

Na základě zvýšeného počtu hlášených závažných nežádoucích účinků, včetně několika fatálních případů, a také na základě publikovaných výsledků studií (další ZDE), EMA vydala dne 1. 4. 2020 dokument shrnující bezpečnostní profil CQ a HCQ a dne 23. 4. 2020 připomenutí, že antimalarika mají být zásadně předepisována a podávána pod lékařským dohledem a pouze v indikovaných případech. 

Ve Francii byl nárůst v počtu hlášení závažných nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním CQ a HCQ předmětem dalšího šetření. Z analýzy dostupných dat vyplynulo, že většina závažných hlášení se týkala kardiovaskulárních nežádoucích účinků (několik desítek hlášených případů), včetně případů náhlého úmrtí (jednotky případů). 

V návaznosti na výše uvedené SÚKL komunikuje s držitelem rozhodnutí o registraci o dalším postupu pro zajištění opatření k minimalizaci rizik hydroxychlorochinu.

V ČR bylo schváleno klinické hodnocení azithromycinu přidaného k hydroxychlorochinu při léčbě pacientů přidaných do intenzivní péče s infekcí COVID-19.

ANTIVIROTIKA

Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi. Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti.

Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR, k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko.

Jak již bylo publikováno na stránkách SÚKL, Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) vydala doporučení pro tzv. compassionate use program (program pro soucitné použití) remdesiviru. Toto doporučení obsahuje kromě informací o cílové skupině pacientů a způsobu podávání remdesiviru také základní informace týkající se jeho bezpečnosti. Na jeho základě bylo v ČR schváleno použití remdesiviru, a to díky další výjimce Ministerstva zdravotnictví ze dne 24. 4. 2020. 

EMA zdůrazňuje, že vzhledem ke stále probíhajícím klinickým studiím nelze v tuto chvíli účinnost remdesiviru k léčbě onemocnění COVID-19 považovat za prokázanou. Účinnost remdesiviru není potvrzena klinickou studií, nicméně jsou k momentálně k dispozici data z tzv. compassionate use programu. Z těchto dat však nelze dělat závěry o účinnosti remdesiviru vzhledem k jejímu malému rozsahu a neuniformitě léčby. Rovněž bezpečnostní profil remdesiviru není dosud úplný. Nicméně EMA informuje o již identifikovaném riziku hepatotoxicity (tj. léky vyvolané poškození jater) v souvislosti s podáváním remdesiviru. V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST). Remdesivir tudíž dle doporučení EMA nemá být podáván společně s dalšími léčivy se známým rizikem hepatotoxicity a hodnoty jaterních enzymů se mají u léčených pacientů pravidelně monitorovat.

Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro (tj. laboratorních) studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný benefit ve srovnání s těmi pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. Další studie by měly potvrdit, nebo vyvrátit, zda bude tato kombinace v léčbě nemoci COVID-19 účinná.

Upozornění

Upozorňujeme, že ve všech níže uvedených případech se jedná pouze o experimentální léčbu. Žádné z léčiv není zatím oficiálně schváleno (registrováno) k léčbě nemoci COVID-19. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19.

Rovněž bychom rádi varovali před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i EMA (viz 5).

Obchodní (tj. komerční) názvy léčivých přípravků záměrně neuvádíme.

Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se nezkouší samostatně, ale vždy v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích.

Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno. V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže). 

Další v Číně provedená klinická studie porovnávala účinnost a bezpečnost favipiraviru a kombinace lopinavir/ritonavir. V této studii byl podáván favipiravir 35 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α a lopinavir/ritonavir 45 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α. Výsledky této studie vypovídají ve prospěch favipiraviru ve srovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, avšak závěry této studie nemohou být brány jako zcela průkazné z důvodu metodologických omezení a malého počtu pacientů.

V ČR bude umožněno používání favipiraviru na základě zvláštního povolení Ministerstva zdravotnictví, ke kterému připravil SÚKL stanovisko.

Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir. Studie provedená v Číně sledovala vliv antivirotika umifenoviru a oseltamiviru na poexpoziční profylaxi u členů rodiny a zdravotnického personálu, kteří byli ve styku s pacienty infikovanými novým koronavirem SARS-CoV-2. Výsledky studie prokazují efektivitu umifenoviru v poexpoziční profylaxi. Metodologické limitace této studie však vyžadují další potvrzení těchto výsledků. Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.

Atazanavir
Jedná se o antivirotikum, které je v EU centralizovaně registrované v indikaci léčby dospělých infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Jako možný kandidát k léčbě nemoci COVID-19 byl vybrán na základě molekulárního modelování. Ve Švýcarsku je uváděn jako lék druhé volby pro léčbu těžké formy nemoci COVID-19, a to v kombinaci s ritonavirem.

Nejnadějnější z nadějných?

V popředí zájmu jsou nyní zejména čtyři možnosti léčby, které rovněž zaštiťuje Světová zdravotnická organizace (WHO) jako globální klinické hodnocení sjednocené pod zkratku SOLIDARITY. Jedná se o remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta. Stejné léčivé látky jsou hodnoceny v dalším globálním klinickém hodnocení s označením DISCOVERY. Ve Velké Británii se rozeběhlo rozsáhlé klinické hodnocení s označením RECOVERY, v němž jsou sledovány lopinavir/ritonavir, dexamethason a hydroxychlorochin.

V čínském doporučení (dále ZDE)  na léčbu nemoci COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa (IFN-α; k inhalačnímu podání), lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir.

Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Neoficiální a nepodložené zprávy uvádějí možný účinek kombinace antivirotik s darunavirem, případně kombinace darunaviru a cobicistatu k léčbě nemoci COVID-19. Sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku ale uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2.

Cobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.

Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. V současné době s tímto antivirotikem probíhá klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem. Jedná se o potenciálního kandidáta, nicméně jeho účinnost k léčbě nemoci COVID-19 nebyla zatím ověřena

KORTIKOSTEROIDY

WHO v současné době nedoporučuje rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dostupné údaje naznačují, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové. CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uvádí, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností. 

Použití kortikosteroidů je v současné době dále sledováno v rámci klinického hodnocení. S léčivou látkou dexamethason aktuálně probíhají čtyři klinické studie (včetně studie RECOVERY) a v jedné klinické studii je sledována léčivá látka hydrokortison.

BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19.

Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 pří těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6.

Sarilumab
Sarilumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor pro IL-6, a inhibuje tak IL-6 zprostředkovanou odpověď podobně jako tocilizumab. Stejně jako v případě tocilizumabu je přípravek s léčivou látkou sarilumab registrován v Evropské unii pro léčbu revmatoidní artritidy. Sledování účinnosti sarilumabu v léčbě nemoci COVID-19 již započalo v rámci klinického hodnocení ve Španělsku, Německu, Francii, Itálii a Dánsku.

Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje jeho vazbu na receptory na povrchu endotelových buněk (endotel jsou buňky, které tvoří výstelku cév). V EU je v současné chvíli přípravek s látkou bevacizumab registrován pro léčbu různých typů rakoviny. V únoru 2020 byla v Číně zahájena pilotní nezaslepená studie s asi 20 účastníky. Výsledky jsou očekávány v průběhu května 2020. Bevacizumab by mohl v rámci léčby nemoci COVID-19 snížit hladinu VEGF, která byla zvýšena hypoxií (nedostatkem kyslíku), závažným zánětem a aktivací zanícené výstelky dýchacího traktu. Autoři studie předpokládají, že snížení hladiny VEGF může snížit otok plic, a bevacizumab by se tak mohl podílet na léčbě syndromu akutní dechové tísně (ARDS) a akutního poškození plic způsobeného nemocí COVID-19. 

Sargramostim
Sargramostim je rekombinantní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), který působí jako imunomodulační látka. Přípravek s látkou sargramostim je registrován v USA pro stimulaci růstu leukocytů v důsledku souvisejících onemocnění. V březnu 2020 bylo v Belgii zahájeno klinické hodnocení přípravku s touto látkou pro pacienty s těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů je sledována účinnost inhalačně podávaného sargramostimu navíc oproti standardní kyslíkové terapii.

Angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2)
Nový typ koronaviru způsobující onemocnění COVID-19 využívá receptor pro protein ACE2 pro vstup do buněk, ve kterých způsobuje infekci. K 2. 4. 2020 bylo v Rakousku, Německu a Dánsku schváleno klinické hodnocení s přípravkem označeným APN01 obsahujícím látku ACE2 s cílem zahájit léčbu u 200 pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19. 

Předpokládaným mechanismem APN01 je to, že virus SARS-CoV-2 by se měl vázat na APN01 v krvi a tím bránit jeho vstupu do buněk. Toto hodnocení navazuje na pilotní studii v Číně zahrnující 24 pacientů. Předpokládaným účinkem podané látky ACE2 je navázání na koronavir, což má snížit vazbu viru na ACE2 receptory na povrchu buněk, a tak zpomalit nebo zastavit šíření viru v těle. Látka by měla na základě této hypotézy pomoci předcházet selhání plic a dalším orgánovým komplikacím.

Anakinra
Anakinra je antagonista lidského receptoru pro interleukin 1 (IL-1). IL-1 je klíčový prozánětlivý cytokin, jehož hladiny jsou zvýšené v průběhu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS). Přípravek s účinnou látkou anakinra je již registrován v EU pro léčbu revmatoidní artritidy. Anakinra bude podávána pacientům s nemocí COVID-19 v mezinárodním klinickém hodnocení v rámci experimentálního protokolu imunomodulační terapie.

Siltuximab
Siltuximab je chimérická monoklonální protilátka, která se specificky váže na interleukin IL-6 a neutralizuje tak jeho biologickou aktivitu. Přípravek s látkou siltuximab je registrován v EU pro léčbu Castlemanovy choroby (vzácné onemocnění mízních uzlin, kdy dochází v mízních uzlinách k nadprodukci IL-6). Použití látky siltuximab bylo schváleno v rámci klinického hodnocení v Belgii. Toto hodnocení sleduje bezpečnost a účinnost kombinace blokace signální dráhy IL-1 (anakinra) a IL-6 (tocilizumab a siltuximab) u pacientů s akutním dechovým selháním a systémovým syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Ve Španělsku probíhá klinické hodnocení ověřující účinnost a bezpečnost léčby siltuximabem oproti kortikosteroidům u pacientů hospitalizovaných s pneumonií způsobenou nemocí COVID-19.

Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Přípravek s látkou ekulizumab je v Evropě registrován pro léčbu autoimunitních onemocnění, jakými jsou refrakterní generalizovaná myastenia gravis a neuromyelitis optica. Ve Francii bylo v souvislosti s experimentální léčbou nemoci COVID-19 schváleno klinické hodnocení s ekulizumabem, v rámci kterého bude sledováno přežití pacientů bez nutnosti intubace a vliv léčby na selhávání orgánů. Klinické výsledky dosud nejsou k dispozici, nicméně preklinická data na myším modelu mohou naznačovat, že by inhibice signální dráhy komplementu mohla být efektivní při léčbě závažných stavů u pacientů s nemocí COVID-19.

Dornáza alfa
Přípravek s léčivou látkou dornáza alfa je registrován v ČR v indikaci zlepšení plicních funkcí a oddálení destrukce plicní tkáně u pacientů s cystickou fibrózou. Léčivou látkou je fosforylovaná a glykosylovaná lidská deoxyribonukleáza I (rhDNáza), což je enzym, který selektivně štěpí molekulu DNA. V recentní literatuře je uvedena hypotéza, že se v plicích pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 tvoří síťovité struktury složené z DNA a bílkovin, které vznikají aktivitou neutrofilních granulocytů (bílé krvinky zodpovědné za fagocytózu patogenních částic). Ačkoli tyto struktury (tzv. NET = neutrophil extracellular traps) obecně napomáhají v boji s patogeny, jejich nadměrná a trvalá tvorba způsobuje významné vedlejší poškození tkáně a stimuluje další invazi patogenů. Literatura uvádí, že dle předběžných zpráv existuje spojení mezi nadměrnou tvorbou NET a rozvojem syndromu akutní respirační tísně u pacientů s pneumonií způsobenou virovou infekcí. Dornáza alfa rozkládá jednu z hlavních komponent NET, a napomáhá tak k eliminaci těchto struktur. Na základě těchto referencí bylo ve Francii schváleno klinické hodnocení, ve kterém bude sledována bezpečnost a účinnost inhalačně podávané látky dornáza alfa u pacientů se syndromem akutní respirační tísně způsobeným nemocí COVID-19. 

Intereferony
Je známo, že interferony (a, b) mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení (a ZDE) k léčbě nemoci COVID-19. Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní. Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β. Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi. 

Nově byla schválena klinická studie probíhající v centrech ve Velké Británii, v níž bude pacientům s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 (COVID-19) podáván inhalační roztok IFN-β-1a nebulizační formou. Hlavním aspektem studie je stanovení role tohoto IFN v léčbě/prevenci závažných respiračních obtíží u infikovaných pacientů.

Konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu. 

Evropská komise zveřejnila dne 8. 4. 2020 nový pokyn, který si klade za cíl sjednotit přístup členských států EU k darování, sběru, testování, zpracování, uchovávání, distribuci a sledování konvalescentní plazmy k léčbě nemoci COVID-19. Tento pokyn není závazný, byl však vypracován ve spolupráci s Evropským střediskem pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC) a byl schválen odpovědnými autoritami všech 27 členských států. V ČR se k dokumentu vyjadřovalo Ministerstvo zdravotnictví ve spolupráci se SÚKL.

Evropská komise ve spolupráci s European Blood Alliance (EBA) vytváří databázi pro shromažďování údajů o dárcích a výsledcích léčby. Databáze bude zprovozněna koncem dubna a bude přístupná všem zařízením transfúzní služby v EU/EEA, které budou participovat, a to prostřednictvím EBA. V této otevřené databázi se budou shromažďovat data z monitorovaného použití konvalescentní plazmy, jakož i z randomizovaných klinických studií za účelem vyhodnocení konsolidovaných důkazů bezpečnosti a účinnosti této terapie.Dostupnost této léčby však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy. Zařízení transfúzní služby v EU/EEA, které se chtějí účastnit dárcovského a monitorovacího programu v EU, by měly kontaktovat EBA na adrese info@europeanbloodalliance.eu.

Hyperimunní imunoglobulin (H-IG)
Výroba léčivých přípravků, hyperimunních imunoglobulinů izolovaných z plazmy, je dalším plánovaným využitím konvalescentní plazmy. FDA spolupracuje s výrobcem Grifols na vývoji léčivého přípravku hyperimunního imunoglobulinu a podpoře preklinických a klinických studií s tímto přípravkem, přičemž cílem tohoto projektu je prokázat účinnost anti-SARS-CoV-2 hyperimunní globulinové terapie v rámci léčby nemoci COVID-19. Přední celosvětové společnosti zabývající se zpracováním plazmy (Biotest, BPL, LFB a Octapharma) se připojily k alianci CSL Behring a Takeda Pharmaceutical Company Limited, a navázaly v rámci globálního boje proti onemocnění COVID-19 partnerství s cílem vývoje a dodání hyperimunního imunoglobulinu. 

Tato aliance zahájí klinický výzkum a vývoj jednoho neznačkového léčivého přípravku ve formě polyklonálního hyperimunního imunoglobulinu proti SARS-CoV-2, který nabídne potenciál léčby pacientů se závažnými komplikacemi COVID-19. Ve společném prohlášení vyzývají společnosti a instituce, které se zabývají plazmou, aby jejich alianci podpořily či se k nim připojily. Spolupráce povede k posílení špičkové odbornosti a pracovních aktivit, kterým se dané společnosti věnují již nyní. Odborníci z aliance zahájí vzájemnou spolupráci v oblasti klíčových aspektů, k nimž patří odběry plazmy, vývoj v rámci klinických hodnocení a výroba. Vývoj hyperimunní terapie bude vyžadovat darování plazmy od mnoha lidí, kteří se zcela vyléčili z nemoci COVID-19 a jejichž krev obsahuje protilátky schopné bojovat proti novému koronaviru.

Syntetické peptidy

Solnatide
Solnatide je syntetický peptid, který napomáhá ke snížení množství nadbytečné tekutiny v plicní tkáni při edému plic. Bezpečnost a účinnost inhalačně podávaného přípravku s léčivou látkou solnatide je ověřována v klinickém hodnocení u pacientů s edémem plic a syndromem akutní dechové tísně (ARDS) probíhajícím v Německu a Rakousku. Nově bylo také v Rakousku schváleno použití solnatidu u pacientů se syndromem akutní dechové tísně způsobeným infekcí novým typem koronaviru v rámci tzv. compassionate use programu. 

Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nachází 7 vakcín a 76 kandidátních vakcín je v preklinickém testování, a to včetně vakcíny evropské společnosti Curevac, pro kterou nabídla Evropská komise financování z grantu EU a vakcíny BNT162 společnosti BioNTech, která je v Německu první vakcínou schválenou k použití v klinickém hodnocení (tisková zpráva ZDE).

Pozn. Oproti přehledu WHO se náš údaj liší z toho důvodu, že vakcína BNT162 se již přesunula z preklinického testování do klinického hodnocení.

Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají (zejména v Číně). Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19. S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje.

Jednotlivé přípravky obsahující kmenové buňky je třeba navzájem odlišovat, neboť se liší v mnoha významných parametrech ovlivňujících jejich kvalitu, bezpečnost a účinnost. Žádný z testovaných přípravků není v EU či USA registrován ani pro jinou indikaci. Případnou vhodnost přípravků buněčné terapie je nutné ověřit v rámci kontrolovaných randomizovaných klinických studií. ISSCR zároveň upozorňuje na zneužívání databáze ClinicalTrials.gov, na níž je v souvislosti s interpretací potenciálu využívání léčby kmenovými buňkami často odkazováno.

Antikoagulacia
Poslední odborné publikace (další ZDE) ukazují na možné vyšší riziko žilního tromboembolismu (VTE; tvorba sraženin v žilách) u hospitalizovaných pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19. Přestože jakákoliv těžká infekce je při hospitalizaci možným předpokladem VTE (např. z toho důvodu, že je pacient nehybný), u nemoci COVID-19 některá data ukazují, že by toto riziko mohlo být vyšší. Přesný důvod není zatím objasněn, byť hypotéz je několik. V souvislosti s možnou léčbou se hovoří zejména o použití LMWH (nízkomolekulární hepariny). Jedná se tedy spíše o léčbu stavu doprovázejícího onemocnění COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, než o léčbu nemoci COVID-19 samotné. V USA je již například odbornou hematologickou společností doporučeno, aby hospitalizovaní pacienti s nemocí COVID-19 byli léčeni farmakologickou tromboprofylaxí s LMWH nebo fondaparinuxem.

RŮZNÉ

Vitamin C
Ačkoli se objevily zprávy (další ZDE), že by vysoké dávky vitaminu C podávaného intravenózně mohly být přínosné v léčbě infekce COVID-19, v současné době neexistují žádné spolehlivé vědecké důkazy přesvědčivě podporující použití i.v. vysokých dávek vitaminu C k léčbě nemoci COVID-19. Aktuálně probíhají s vysokými dávkami vitaminu C podanými i.v. (intravenózně) mj. u pacientů s nemocí COVID-19 tři klinické studie (Kanada, Itálie, Čína). Výsledky těchto studií ale dosud nejsou k dispozici.

Léčba vysokými dávkami vitaminu C může být navíc riziková, a to z následujících důvodů:

1)
Riziko osmotické buněčné smrti imunitních buněk, které by mohlo vést k lokálnímu zánětu. Z tohoto důvodu bývá zmiňována přídatná léčba i.v. glukokortikoidy, aby se zmírnily možné zánětlivé komplikace léčby vysokými dávkami vitaminu C. Avšak i.v. podání glukokortikoidů (viz bod 10 doporučení WHO,) u nemocných s COVID-19 nemusí být žádoucí.
2) Vysoké koncentrace vitaminu C mohou ovlivnit měření hladiny glukózy v krvi, případně interferovat s jinými diagnostickými testy, čímž mohou ovlivnit laboratorní výsledky hodnot kyseliny močové, kreatininu a anorganického fosfátu, což může být u nemocných COVID-19 (zejména léčených současně hydroxychlorochinem, u kterého je riziko hypoglykémie) problematické (články ZDE, ZDE, ZDE a ZDE).
3) Intravenózní podání vysoké dávky vitaminu C může v důsledku tvorby krystalů oxalátu vápenatého v ledvinách a následnému vzniku urolitiázy vést k akutnímu selhání ledvin. Tento jev byl pozorován již při dávkách 1,5–2,5 g kyseliny askorbové. Jsou jím ohroženi zvláště pacienti s již přítomnou renální insuficiencí.
4) U pacientů se známými chorobami dýchacích cest (např. obstrukční a restrikční bronchiální a pulmonální onemocnění) může v jednotlivých případech při podání vysoké dávky kyseliny askorbové (7,5 g a více) dojít k výskytu akutní dušnosti.
5) Vitamin C podávaný i.v. může také chemicky změnit jiné léky (na základě vysokého redoxního potenciálu) a může interagovat s celou řadou léků (např. s warfarinem, flufenazinem, kyselinou acetylsalicylovou). Možné interakce je nutno vzít v potaz zejména s ohledem na interakce s jinými neregistrovanými léčivy nebo léčivy podávanými tzv. off-label při léčbě infekce COVID-19.

Na podzim může přijít katastrofa, varuje bývalý viceguvernér centrální banky

Pro Čechy je nebe nízko, píše ve své knize Mojmír Hampl. | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Patří mezi nejtalentovanější a nejznámější ekonomy v Česku. V pouhých 32 letech se stal viceguvernérem České národní...

Velké srovnání cen zubařských zákroků. V regionech se liší i o tisíce

ilustrační snímek | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Stomatologie je už léta oborem, v němž pacienti musí hodně platit. Pomalu se to ale mění. Akutní péče je díky větší...

Radit lidem, aby během pandemie seděli doma, byla chyba, říká Pavel Pafko

Přední chirurg a brzy osmdesátník Pavel Pafko má za sebou tři etapy... | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Zdůrazňuje, že není žádný king, ani se nepovažuje za mimořádně talentovaného. Pavel Pafko prý jen pracoval víc než...

Advantage Consulting, s.r.o.
STAŇ SE LAKÝRNÍKEM VE VÝROBĚ

Advantage Consulting, s.r.o.
Jihomoravský kraj
nabízený plat: 27 000 - 35 000 Kč