Začínal jako tiskař v regionálních novinách Hannibal Journal, později zde publikoval své první příspěvky. Kromě psaní ho lákala práce kormidelníka na parníku na řece Mississippi, kde rodina Clemensových bydlela. Prostředí života na řece Samuela později inspirovalo k jeho nejznámějším textům.
Clemens se vzdal práce kormidelníka a rozhodl se, že se bude živit jako novinář. Pracoval v San Francisku, přispíval do literárních časopisů v New Yorku a později i jinde ve Spojených státech. Od roku 1860 začal své články a později i knižní díla podepisovat jménem Mark Twain.
První knížka povídek Proslulý skákavý žabák z okresu Calaveras (1867) ho okamžitě proslavila. Další úspěšnou knihou byl cestopis Našinci na cestách, o zážitcích z cesty do Evropy, Palestiny a Egypta. Twain procestoval téměř celou Evropu, své postřehy líčil v cestopisných črtách. Během své cesty napříč kontinentem navštívil také Mariánské Lázně, o kterých napsal nepříliš lichotivý text Rakouská továrna na zdraví pro britské noviny The London Ilustrated News.
V roce 1876 vyšla Twainova nejznámější kniha Dobrodružství Toma Sawyera a o sedm let později ještě Dobrodružství Huckleberryho Finna. Twain napsal také text Princ a chuďas nebo Yankee na dvoře krále Artuše. V posledních letech svého života se věnoval psaní pamětí a kritických textů proti poměrům v americké společnosti. Všechny jeho texty prošly bezpočtem úprav pro divadlo a film.
