V roce 1988 si „střihl“ také roli Ježíše ve skandálním snímku Poslední pokušení Krista - a pak začala pro herce s nevyzpytatelnou tváří éra padouchů všeho druhu.
I poté však občas zazářil rolí na té správné straně barikády, a každopádně se stal hollywoodskou stálicí. Rodák z Appletonu ve státě Wisconsin začal s herectvím už na střední škole, dlouho se věnoval avantgardnímu divadlu a ve filmu debutoval v pětadvaceti letech. Jeho nejslavnějším akčním snímkem zůstává Hořící Mississippi (1988), kde se skvěle zhostil role agenta FBI, který spolu se svým starším kolegou (Gene Hackman) vyšetřuje vraždu tří mírových aktivistů na rasistickém jihu. Film byl natočen podle skutečné události z roku 1964.
Éru „padoušství“ zahájila Zběsilost v srdci (1990) Davida Lynche. Jí pro Dafoa také skončilo nekomerční období a v 90. letech si zahrál v několika akčních snímcích: například Bílé písky (1992), Jasné nebezpečí (1994) nebo Nebezpečná rychlost 2: Zásah (1997). Snímek Ve stínu upíra (2000) mu přinesl druhou nominaci na Oscara a k nepřehlédnutí byl také ve Spider-Manovi (2002), kde si - jak jinak - zahrál hlavního zlosyna. Objevil se i v oscarovém hitu Anglický pacient z roku 1996. Jeho zatím posledním snímkem je loňský akční film John Wick.
Dafoe nepatří k hollywoodským hercům plnícím stránky bulváru. Soukromí si přísně střeží, s režisérkou Elizabethou LeCompteovou má už dospělého syna Jacka. V roce 2005 se oženil s italskou herečkou a režisérkou Giadou Colagrandeovou.
