Posádky lodí slavné výpravy tvořilo asi 270 mužů. Kromě Španělů v nich bylo i množství Portugalců, Italů, Francouzů a dalších národností; část námořníků registrovaných jako Španělé byli i Baskové, kteří španělsky moc neuměli, jako navigátor na lodi Concepción Juan Sebastián Elcano.
Navíc těsně před vyplutím se jeden ze dvou velitelů Rui Faleiro vzdal účasti na výpravě. Podle jedné verze podlehl duševním problémům, podle jiné si ale vypracoval horoskop, ve kterém mu vyšlo, že by na moři zahynul. Jediným velitelem eskadry se tak stal Magalhães. Jako vlajkovou loď si zvolil Trinidad a 10. srpna 1519 vydal povel k opuštění sevillského přístavu.
První etapa plavby vedla po řece Guadalquivir do města Sanlúcar de Barrameda, kde lodě zůstaly dlouhých pět týdnů, než 20. září opustily Španělsko. Nejdřív navštívily Kanárské ostrovy, od nich pokračovaly podél afrického pobřeží. Byl to neobvyklý manévr, portugalští i španělští kapitáni měli naopak ve zvyku se od afrických břehů na začátku plavby vzdálit. Magalhães však měl zprávy o flotile vyslané Manuelem I., která ho měla zatknout a odvézt do Portugalska v železech.
Magalhãesův plán se zdařil, pronásledovatelé jeho flotilu minuli. Jenže netradiční trasa vyvolala nevoli španělských kapitánů v eskadře, zejména Juana de Cartageny z lodě San Antonio. A brzy přišly další problémy...
