Molekula s kódovým označením OTS964 byla před pěti lety vítána jako nadějný lék proti různým typům zhoubných nádorů včetně rakoviny plic a prsu. Tým pod vedením Yusukeho Nakamury z Chicagské univerzity vybral počítačovou modelací z 300 000 látek tisícovku nejslibnějších. Chemici sloučeniny syntetizovali a onkologové je otestovali na rakovinných buňkách.
Nadějná molekula
Jako nejnadějnější se jevila molekula s pracovním označením OTS964. S tou podnikli vědci další testy. Nejprve vnesli do těla pokusných myší buňky vysoce agresivního plicního nádoru a nechali jej narůst do velikosti rozinky. Nemocným myším podali lék OTS964 v šesti infuzích a nádor se začal zmenšovat. Ústup zhoubného bujení pokračoval i po ukončení léčby. Ze smrtící choroby se uzdravilo více než 80 procent pokusných zvířat.
Prevencí rakoviny vaječníků by mohly být laktobacily, tvrdí lékaři |
OTS964 byl vítán jako představitel cílené léčby, která zasahuje pouze nádorové buňky a neškodí zbytku organismu. Jeho účinky cílily na bílkovinu PBK/TOPK, kterou ve velkých množstvích produkují zhoubné nádory, ale zdravé buňky ji nevyrábějí. PBK/TOPK pohání buňky ke zběsilému množení a Nakamura měl za to, že OTS964 tomu dokáže zabránit.
Americký tým vedený Jasonem Sheltzerem z Cold Spring Harbor Laboratory nyní zjistil, že pozoruhodné léčebné účinky OTS964 nemají s jeho efektem na rakovinotvornou bílkovinu PBK/TOPK nic společného. Lék zabíjí nádorové buňky díky tomu, že blokuje práci bílkovinné molekuly CDK11 podílející se na množení buněk. Molekula CDK11 pohání ke zhoubnému bujení různé typy nádorů a léky zacílené přímo na CDK11 je mohou likvidovat mnohem lépe než OTS964.
Ve studii zveřejněné předním lékařským časopisem Science Translational Medicine prokázal Sheltzer se svými spolupracovníky, že podobné omyly nejsou výjimkou. Naopak, dochází k nim nepříjemně často.
Největším zabijákem v bohatých zemích je rakovina, tvrdí vědci |
„Jde o velmi důkladně provedenou studii. Doufám, že vzbudí patřičnou pozornost,“ komentoval pro vědecký týdeník Science výsledky Sheltzerova týmu onkolog William Kaelin z bostonského onkologického ústavu Dana-Farber. Jak také dodal, studie přispěla i k objasnění případů, kdy velmi nadějné léky při klinických zkouškách na pacientech selžou a při léčbě rakoviny se nakonec neuplatní.
Brzdění práce genů
Vědci hledali nové léky na rakovinu zhusta tak, že se snažili v rakovinných buňkách přibrzdit práci vybraných genů a sledovali, zda se to projeví zpomalením růstu nádoru. Když na takový gen narazili, začali pátrat po molekulách, které jsou s to zablokovat bílkovinu vyráběnou podle instrukcí vytipovaného genu.
Právě tenhle postup dovedl Nakamurův chicagský tým k léku OTS964. Jason Sheltzer využil jako jeden z prvních k hledání nádorových genů revoluční techniku označovanou jako CRISPR-Cas9. Ta geny kódující tvorbu nádorových bílkovin nebrzdí, ale cíleně je „nabourává“ a spolehlivě je vyřazuje z funkce. Sheltzer se díky tomu dočkal řady překvapení.
Když například „naboural“ rakovinným buňkám gen MELK, buňky nerušeně pokračovaly v bujení. Přitom však dosavadní „brzdné“ experimenty naznačovaly, že gen MELK je pro růst nádorů nezbytný. Řada farmaceutických firem už pracovala na lécích zacílených právě na nádorovou bílkovinu vyráběnou podle instrukcí genu MELK. Zajímavé bylo, že léky cílené údajně na tuto bílkovinu potlačovaly růst nádorů.
I zhnědlá pokožka chce ochranu. Opakované spálení zvyšuje riziko rakoviny |
Sheltzer došel k závěru, že tyto léky ve skutečnosti blokují v rakovinných buňkách úplně jiné cílové molekuly. A pojal vážné podezření, že se omyl zdaleka netýká jen léků působících na bílkovinu MELK.
Šance na lepší medikamenty
Sheltzer prověřil deset léků, které byly na základě experimentů využívajících „přibrzdění“ rakovinných genů zacíleny na šest různých nádorových bílkovin. Vědci tyto geny v dědičné informaci nádorových buněk „nabourali“ a zjistili, že se buňky i nadále zběsile množí. Také v tomto případě byly výsledky experimentů s „přibrzděním“ genů zavádějící a poslaly vědce na falešnou stopu.
Když však vědci ošetřili rakovinné buňky s nabouraným rakovinným genem léky, které byly na základě mylných dat vyvinuty, buňky hynuly. Protože „cílová“ nádorová bílkovina v buňkách s „nabouraným“ genem chyběla, musel lék působit na nějakou jinou nádorovou molekulu. Za léčebný efekt tak vděčil svým blíže nespecifikovaným vedlejším účinkům.
„Potvrdili jsme výsledky mnoha předešlých studií, ale zjistili jsme, že mechanismy účinku léků byly určeny chybně. Je to dáno tím, že mnoho cílových molekul léků, které jsou dnes v klinických zkouškách, bylo vytipováno ještě metodami, které představovaly špičku před pěti či dokonce deseti lety,“ konstatuje Jason Scheltzer v rozhovoru pro časopis Science.
Technika „přibrzdění“ genů metodami tzv. RNA-interference zjevně není zcela specifická a kromě předem vytipovaných genů brzdí i jiné geny. Ty byly pro zastavení růstu nádoru důležitější, ale zůstaly nerozpoznány. Sheltzer si nemyslí, že by výsledky jeho týmu vrhaly stín pochybností na léky proti rakovině, které už jsou na trhu. Mnohé z nich skutečně působí na tu cílovou molekulu, pro kterou byly vyvinuty. Zcela jiná je však situace při vývoji nových léků.
„Tam je zapotřebí spolehlivě zjistit, jaký je mechanismus jejich účinku na nádorové buňky, aby lékaři mohli pro daného pacienta vybrat vždy ten nejlepší lék a mohli u něj individuálně zacílit léčbu,“ říká Jason Sheltzer.
