Michael Stipe se v roce 1980 potkal s Peterem Buckem, Billem Berrym a Mikem Millsem a společně založili kapelu, jejíž název R.E.M. (rychlé pohyby očí) označuje fázi spánku, v níž se člověku zdají sny.
Premiéru měla ve zrušeném kostele v městě Athens. Svůj těžko zaměnitelný zvuk předvedla skupina již na debutové nahrávce Murmur z roku 1983, kterou vyhlásil časopis Rolling Stone za album roku. Větší komerční úspěch ale přišel až s pátým albem Document (1987), které se umístilo v americké Top 10.
Celosvětovou popularitu jim v roce 1991 zaručilo album Out of Time s asi největším dosavadním hitem skupiny Losing My Religion. Nastolenou cestu vzhůru potvrdila i následující nahrávka Automatic For The People (1992),které se prodalo přes osm milionů kusů. Kromě milionů prodaných desek si kapela na své konto připsala i prestižní ocenění Grammy.
Sám Stipe se stal hlavní tváří skupiny a jeho hlas a poměrně komplikované až surrealistické texty jsou nezaměnitelnou poznávací značkou R.E.M. Své výtvarné nadání a vzdělání zúročil i jako autor obalů desek a videoklipů.
Přestože Stipe mimo pódium působí nenápadně a "antihvězdně", i on se stal soustem pro bulvární média, která dlouho spekulovala o jeho sexuální orientaci. Dohady, táhnoucí se minimálně od roku 1995, kdy byl časopisem pro gaye Out zařazen mezi stovku nejznámějších homosexuálů, ukončil nakonec sám hudebník.
V roce 2001 se poprvé otevřeně přihlásil ke své homosexualitě: "Ke své rodině, přátelům, skupině i partnerům jsem byl vždy upřímný, ale veřejně jsem nedokázal říct - ano, tohle je můj přítel."
Vegetarián Stipe patří mezi umělce, kteří se často a adresně vyjadřují k politickým problémům - v minulosti se R.E.M. zapojili do kampaně proti znovuzvolení George Bushe americkým prezidentem a poté podporovali demokratického kandidáta a současného prezidenta Baracka Obamu.
Stipe udržuje přátelské vztahy s řadou muzikantů (například se skupinou Radiohead či zpěvačkou Natalií Merchant) a měl blízko i ke zpěvákovi Nirvany Kurtu Cobainovi, s nímž prý plánoval společný projekt. Cobainova sebevražda ale jejich plány zhatila. Stipe je kmotrem jeho dcery Frances Bean.
Kromě hudby se také zkouší prosadit ve světě filmu - jako producent se například podílel na známém snímku V kůži Johna Malkoviche (1999).
