Kvůli roli mafiána v thrilleru Východní přísliby režiséra Davida Cronenberga se Mortensen neváhal ponořit i do ruštiny. A vyplatilo se mu to, za tuto kreaci byl v roce 2008 nominován na Oscara.
Rodák z New Yorku žil v dětství v Jižní Americe a poté v rodné zemi svého otce - Dánsku. Živil se různě, pracoval v docích, řídil kamion nebo prodával květiny. Po návratu do USA začal navštěvoval kurzy herectví. V 90. letech si Mortensen zahrál ve filmech Krvavý příliv, Portrét dámy, G. I. Jane nebo v Dokonalé vraždě, v níž mohli diváci vidět i jeho obrazy. Prorazil až po čtyřicítce - s Pánem prstenů, do nějž ho režisér Peter Jackson obsadil až na poslední chvíli.
Mortensen si v posledních letech zahrál například v adaptaci bestselleru Cormaka McCarthyho Cesta nebo v dramatu Nebezpečná metoda, v němž ztělesnil psychoanalytika Sigmunda Freuda.
S bývalou manželkou, zpěvačkou punkové kapely X Christine "Exene" Cervenkovou, má dospělého syna Henryho.
