Přízeň čtenářů i kritiky si Updike získal v roce 1960 svým románem Králíku, utíkej!, který se stal první částí volné tetralogie.
Ústřední postavou této slavné literární série je Harry Angstrom, přezdívaný Králík, který se potýká s osudem maloměstského příslušníka americké střední vrstvy druhé poloviny dvacátého století. Za díly Králík je bohatý a Králík na odpočinku získal Updike v roce 1982 respektive 1991 prestižní Pulitzerovu cenu za literaturu.
Významnou součástí Updikeovy románové tvorby jsou i dvě autobiograficky laděné knihy o vztazích mezi rodiči a jejich potomky - romány Kentaur a O farmě. Neméně zajímavou součást Updikeova literárního odkazu pak představují i povídky, jichž napsal téměř dvě stovky a za něž obdržel řadu ocenění.
