Čtvrtek 24. září 2020svátek má Jaromír 23 °C oblačno Předplatné LN
Lidovky.cz > Relax > Zdraví

Velký manuál od expertů z Bulovky: Jak jsme daleko s poznáním koronaviru?

Lékaři z pražské Nemocnice Na Bulovce Jiří Beneš (vlevo) a Ladislav Machala... | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy Lékaři z pražské Nemocnice Na Bulovce Jiří Beneš (vlevo) a Ladislav Machala... | foto: Archiv

Praha  Přední čeští infekcionisté Jiří Beneš a Ladislav Machala z Kliniky infekčních nemocí 3. LF UK a pražské Nemocnice Na Bulovce připravili již v polovině března pro server Lidovky.cz úspěšný manuál přinášející klíčové informace o novém koronaviru. Nyní oba experti nachystali jeho pokračování, ve kterém přibližují nejnovější poznatky o SARS CoV2.

Nový koronavirus nazvaný SARS CoV2 je znám přibližně půl roku, přesto se mu připisuje již více než 3,5 milionu onemocnění a více než 250 000 úmrtí v zemích celého světa1

Virus je zjevně vysoce nakažlivý, ale jeho další chování vzbuzuje rozpaky. Nejde jen o neobvyklé spektrum závažnosti onemocnění – od obrazu banální virózy až po smrtící selhání různých orgánů spojené s nezvládnutelným rozvratem vnitřního prostředí. Nejasnosti panují i v otázkách, které se týkají nakažlivosti nemoci, využitelnosti různých diagnostických metod, účinnosti a době trvání protilátkové odpovědi a podobně.

Tento text má poskytnout souborné informace k lepšímu porozumění dějům, které tuto atypickou infekci provázejí.

Terminologie:

SARS CoV2 je název viru. Tento název sděluje, že jde o koronavirus (CoV) geneticky velmi podobný tomu, který před 20 lety vyvolal epidemii SARS. Je tedy druhý v pořadí, proto dvojka v názvu. Bezprostředně po vzniku epidemie byl tento virus označován zkratkou nCoV (novel coronavirus).

COVID-19 je název nemoci, kterou nový koronavirus vyvolává. Akronym je složen ze začátků slov coronavirus disease. Číslice 19 odkazuje na rok 2019, kdy epidemie začala.

Pozn.: Ačkoli název COVID-19 jasně říká, že jde nemoc (disease), používá se nesprávně i pro označení osob, které jsou zdravé a virus u nich byl zachycen některým diagnostickým testem. To může vést k matoucím důsledkům. Je potřeba mít na paměti, že člověk s pozitivním výsledkem testu na SARS CoV2 může být nejen nemocný, ale i zdravý, a může také být infekční i neinfekční. Podrobnosti jsou uvedeny níže v textu, v kapitole o diagnostice COVID-19.  

Patogenita viru pro lidské buňky

Koronaviry obecně napadají epiteliální buňky, jinými slovy působí infekci sliznic2. Koronaviry, které napadají člověka, postihují především dýchací cesty. U kopytníků a hlodavců jsou rozšířeny jiné druhy koronavirů, které vyvolávají střevní onemocnění.

Patogeneze SARS CoV2 byla díky analogiím s dřívější epidemií SARS popsána poměrně přesně. Virus je po vniknutí do lidského organismu aktivován serinovou proteázou TMPRSS2 a současně se váže na enzymy ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), které jsou přítomné na povrchu buněk v různých orgánech: v dýchacích cestách, plicích, ledvinách, tenkém střevě i dalších3,4. Tyto enzymy řídí ve tkáních úroveň lokálního prokrvení podle místních podmíneka. Prostřednictvím ACE2 virus vstoupí do buňky, přeprogramuje její metabolismus a začne se v ní množit.

Nové virové částice vypučí z povrchu buňky (tento proces se nazývá exocytóza), a přitom se na povrchu pokryjí buněčnou membránou. Viry, které vznikají tímto způsobem, řadíme mezi tzv. obalené viryb.

V literatuře existují zmínky o tom, že virus může napadnout i makrofágy a T lymfocyty, čili tytéž buňky, v nichž se množí HIV nebo virus spalniček. Tím je možné vysvětlit lymfopenii (snížené množství lymfocytů v krvi) a výrazný pokles imunity pozorovaný u pacientů s těžkým průběhem COVID-19, viz níže.  Makrofágy ani lymfocyty však pravděpodobně nejsou cílovými buňkami viru, což lze odvodit z patogeneze této slizniční infekce i z absence receptorů pro virus na povrchu lymfoidních buněk.

Poznámky pod čarou

a Krevní tlak je v organismu savců udržován působením řady faktorů, mezi nimiž významnou roli hraje systém renin-angiotenzin. Angiotenzin II je hormon, který zvyšuje krevní tlak zesílením tonu („ přiškrcením“) cév, přičemž tento vliv platí pro celý organismus. Jednotlivé tkáně mají možnost zvýšit si své místní prokrvení tím, že molekulu angiotenzinu II enzymaticky modifikují, čímž vznikne angiotenzin 1-7, který má opačný účinek - rozšiřuje cévy. Enzymem, který konverzi angiotenzinu II na angiotenzin 1-7 provádí, je ACE2. Jinými slovy, ACE2 je enzym, který pomáhá tkáním vytvářet optimální podmínky pro jejich činnost.

b Mezi obalené viry patří většina virů, přenášených vzdušnou cestou (virus chřipky, parachřipky, spalniček, příušnic, zarděnek, planých i pravých neštovic), tělesnými sekrety (HIV, herpetické viry, virus vztekliny) nebo prostřednictvím přenašečů (virus klíšťové meningoencefalitidy, virus žluté zimnice). Obalené viry mají obecně vyšší přilnavost k cílovým buňkám, zato však jsou labilnější ve vnějším prostředí. Ničí je tuková rozpouštědla (éter, alkohol, ale i mýdlo) a dále sluneční (UV) záření, teploty nad 60°C, mráz (jestliže se na povrchu viru vysrážejí krystalky ledu a poškodí jeho obal) a zpravidla i vyschnutí.  


Průběh onemocnění

Podle klinických projevů a podle orgánů, které jsou infekcí nejvíce zasaženy, je možné rozlišit tři základní formy nemoci.

a) Zánět nosohltanu je nejčastější formou infekce, která vzniká u zdravých osob, které byly exponovány relativně malému množství viru. Je možné si představit, že v těchto případech se vdechnuté viriony vychytají již na úrovni horních dýchacích cest. Replikace viru v této oblasti vyvolá tvorbu α-interferonu, aktivaci NK buněk a případně i dalších nespecifických antivirových mechanismůc, což stačí pro krátkodobou ochranu dolních dýchacích cest a plic. Specifická imunita nemusí být angažována vůbec nebo se omezí na tvorbu slizničních protilátek (IgA).

Infekce proběhne buď zcela bezpříznakově nebo s minimálními klinickými projevy, nerozeznatelnými od banálního nachlazení (common cold). Z příznaků charakteristických pro tento typ onemocnění lze jmenovat mírně zvýšenou teplotu, rýmu, pocit ucpaného nosu, zaujatost hlavy, poruchy čichu (anosmii) a rovněž poruchy chuti (dysgeusii).

Infekce tohoto typu se šíří především kontaktním způsobem, prostřednictvím kontaminovaných předmětů (kapesníky) a rukou. Při užším styku je samozřejmě významný i přenos slinami. K šíření vzdušnou cestou dochází vzácněji, zejména při kýchnutí, a dále při křiku, zpěvu nebo u lidí, kteří mají tendenci při řeči prskat.

b) Infekce dolních cest dýchacích a plic se rozvíjí při expozici větší infekční dávce. Tehdy proniknou viry do dolních cest dýchacích, případně až do plic, a vyvolají tedy tracheobronchitidu nebo dokonce intersticiální pneumonii. Tento průběh infekce může být způsoben nejen vyšší infekční dávkou, ale také nižší odolností respirační sliznice. Z faktorů, které se na tomto vývoji mohou podílet, lze jmenovat nejen klasické případy poškození epitelu (atrofie sliznice při dlouhodobém inhalačním podávání kortikosteroidů, současná koinfekce jiným virem) nebo defekty imunity, ale i poměrně nenápadné a krátkodobé stavy jako je dehydratace, pobyt v prašném suchém prostředí, působení respiračních alergenů (pylová alergie) nebo stres.

Infekce dolních dýchacích cest a plic mají závažnější průběh než infekce nosohltanu. Hlavními příznaky jsou horečka, které pacienta oslabuje a vysiluje, dále kašel, který bývá suchý, bez vykašlávání hlenů, a v těžších stavech též dušnost, která se zprvu objevuje při námaze, ale brzy se stává trvalou. Často to jsou teprve tyto projevy, které přinutí nemocného člověka, aby vyhledal lékaře. U starších osob se jako první příznak nemoci nezřídka objeví porucha vědomí, závratě nebo změna chování.

Závažnost nemoci závisí na míře plicního postižení. V akutním stavu je možné velikost plicního postižení zjistit jednak rozsahem rtg nálezu, jednak měřením oxygenace krve; jednoduché čidlo připojené zevně na prst nebo na ušní boltec dokáže sledovat, zda je krev v kapilárách dobře prokysličena. Při nedostatečném sycení se pacientovi podává kyslík maskou nebo nosními brýlemi. Jestliže to nestačí, mluvíme o těžkém průběhu COVID (severe COVID). Pak je nutné pacienta přesunout na oddělení intenzivní péče a zahájit neinvazivní nebo invazivní ventilaci, případně ho napojit na přístroj zajišťující mimoplicní výměnu plynů (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation). Nebezpečnost plicního zánětu tím však není vyčerpána. Po odeznění akutní fáze může dlouhodobě přetrvávat zvýšená dráždivost průdušek, která vede k záchvatům dušnosti a kašle. Vzácně se může hojení komplikovat vazivovou přestavbou plic (fibróza), která je nevratná a omezuje dýchání tím, že brání rozpínání plic při vdechu.

Infekce dolních cest dýchacích a plic mohou být více nakažlivé než infekce nosohltanu, protože při kašli se do okolí nemocného uvolňuje velké množství infekčního aerosolu. Přenos aerosolem znamená nejen schopnost nakazit lidi v sousedství bezkontaktním způsobem, ale současně je obvykle spojen s přenosem větší infekční dávky.

c) Infekce vyvolávající multiorgánové postižení mají nejhorší prognózu. Tyto případy jsou pravděpodobně spojeny s prolomením alveolokapilární bariéry, takže virus pronikne do krevního řečiště. Tato komplikace nastává zpravidla až po několika dnech trvání pneumonie nebo dokonce již při jejím odeznívání.

Přítomnost koronaviru v krevním řečišti je vždy životu nebezpečná, protože v cévách je koncentrace ACE2 receptorů vysoká a virus má tedy možnost se velmi masivně pomnožit a poškodit výstelku cév (endotel). Projevy nemoci v tomto případě jsou velmi podobné projevům sepse: kromě horečky a pneumonie dochází k projevům postižení jater, ledvin a dalších orgánů, k poklesu trombocytů a případně k difúzní poruše srážení krve (DIC, disseminated intravascular coagulation).

Postižení endotelu je automaticky provázeno aktivací imunitního systému a masivní produkcí prozánětlivých cytokinů, což představuje velmi nebezpečný stav. Proti tomu se rozvíjí kompenzační reakce (CARS, compensatory anti-inflammatory response syndrome). Výsledkem těchto dějů často bývá selhání imunity, které se projeví neschopností zvládnout jakoukoli následnou infekci, například sekundární bakteriální respirační infekci nebo infekci močových cest.

Kteří lidé jsou touto formou infekce nejvíce ohroženi? Rozhodně ne jen senioři. Riziko přestupu viru z plic do krevního řečiště je zvýšeno u nemocných s chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN), hypertenzní chorobou, diabetem i jinými nemocemi postihujícími plicní sklípky nebo plicní kapiláry. Schopnost zvládnout toto kritické období pak – stejně jako u sepse – závisí na funkčním stavu srdce, plic a dalších orgánů udržujících vnitřní prostředí organismu.

Z hlediska infekciozity není tato forma nemoci více nebezpečná než předchozí. Je pravda, že virus může z krve snadno proniknout do ledvin a odtud do moči, ale toto není cesta, která by významně podporovala interhumánní přenos.

Odborníci mohou shledávat útěchu v tom, že ani pro viry není tato forma infekce žádoucí, protože z krevního řečiště virus nemůže napadnout další hostitele. Proto trvá naděje, že tato forma nemoci bude vždy výjimečná a virus se na ni navzdory své proměnlivosti nebude adaptovat.

Poznámky pod čarou

c Při virové infekci se nejprve zapojují mechanismy nespecifické imunity: interferon α krátkodobě zablokuje metabolismus RNA v buňkách v místě infekce a zastaví tak replikaci viru; napadené buňky buď samy aktivují metabolické dráhy vedoucí k apoptóze (programované buněčné smrti) nebo je odhalí a zahubí NK buňky (natural killer cells), které jsou k tomuto účelu vybavené podobně jako cytotoxické lymfocyty. Všechny zmíněné prostředky antivirové ochrany se zapojují automaticky a neprodleně, nevedou však k vytvoření imunologické paměti, která by organismus před danou infekcí chránila do budoucna.

Zároveň se aktivuje i specifická imunita. Ta v protivirové obraně využívá především dva typy efektorových buněk: cytotoxické lymfocyty, které dokáží rozpoznat a zničit buňky napadené virem s větší přesností než NK buňky, a dále plasmatické buňky, které tvoří protilátky selektivně reagující s virovými antigeny. Specifické imunitní mechanismy jsou obecně výkonnější, ale k jejich rozvinutí je potřebný určitý čas, většinou 2 týdny, u některých infekcí je potřeba delší čas. Velkým přínosem specifické imunity je imunologická paměť: po prodělané infekci zůstávají v organismu tzv. paměťové lymfocyty, které při eventuálním příštím setkání s danou infekcí umějí rozvinout specifickou odpověď během cca 5-7 dní. Kromě toho je dlouhodobá ochrana organismu zajišťována ještě dalším způsobem, a sice protilátkami typu IgG, které po prodělané závažné infekci přetrvávají v krvi po řadu měsíců nebo i trvale (celoživotně). 

Popsané tři formy nemoci je možné chápat i jako tři fáze nebo stadia nemoci. Běžně se stává, že pacient několik dnů prochází obdobím nespecifických respiračních příznaků odpovídajícímu běžné viróze, a pak teprve se rozvine pneumonie. Podobně je možné pozorovat, že u některých nemocných s koronavirovým zápalem plic se náhle začne celkový stav horšit a nemoc přejde do kritického stadia. Každou takovou změnu stavu lze vysvětlit přechodem viru do nového kompartmentu, viz tabulka 1.

Tab. 1: Výskyt viru v závislosti na formě nemoci (zpracováno podle Lui a kol.5)
Forma nemoci Přítomnost viru (vyšetření pomocí PCR)
nosohltan plíce  krevní řečiště stolicea
asymptomatická ++ - - -
zánět nosohltanu ++++ - - +
pneumonie +++ ++++ - ++
infekce krevního řečiště +++ ++++ ++ ++

a Přítomnost viru ve stolici může, ale nemusí být projevem současné infekce střeva. Blíže viz text o diagnostice COVID-19.

Speciální případy koronavirové infekce

Hlavní vstupní branou infekce je dýchací trakt, infekce však může do organismu proniknout i přes oční sliznici, s možností transportu viru slzami do nosohltanu. Množství takto získaného viru je obvykle malé, v situacích spojených s velkým rizikem přenosu infekce se však z tohoto důvodu doporučuje používat k osobní ochraně kromě respirátoru i brýle nebo štít.

Snadno představitelná by byla rovněž infekce prostřednictvím střevní sliznice, neboť zde je hojnost buněk nesoucích ACE2. Virus se ovšem do střeva dostane jedině přes žaludek, přičemž je známo, že žaludeční šťávy dokáží obalené viry poměrně spolehlivě ničit. Vitální virus může být do střeva přenesen jen tehdy, jestliže je pozřen spolu s vehikulem, které žaludeční kyselinu přechodně zneutralizuje.

Krátký komentář si zaslouží i průběh infekce u vybraných skupin obyvatelstva.

Děti mají zpravidla mírný nebo dokonce inaparentní průběh infekce, mohou však virus vylučovat a působit jako přenašeči nemoci. Příčina zřejmě spočívá v celkovém nastavení dětského imunitního systému, nejen v akcentaci buňkami zprostředkované imunitní odpovědi, ale i v celkově vyšší aktivitě nespecifické imunity. Faktem je, že děti obecně snášejí virové infekce lépe než dospělí.

Gravidní ženy pravděpodobně nejsou ohroženy více než ostatní populace. Těhotenství sice snižuje aktivitu imunitní odpovědi zprostředkované T-lymfocyty, plod by však neměl být virovou infekcí ohrožen, když se virus nedostane do krevního řečiště. V literatuře se zatím neobjevily žádné zprávy o poškození plodu v důsledku koronavirové infekce.

Osoby s postižením dýchacích cest nebo imunity se vyznačují větším rizikem sestupu viru do dolních dýchacích cest a do plic, a tedy i větším rizikem těžkého průběhu infekce.

Obézní jedinci mívají těžší průběh pneumonie a pravděpodobně i vyšší riziko přechodu viru do krevního řečiště. Příčinou může být koincidence obezity s dalšími chorobami (diabetes, hypertenzní nemoc), ztížení dýchacích pohybů způsobené nadváhou, ale i relativně menší dýchací plochou, na které probíhá výměna plynů, vzhledem k celkové hmotnosti.

Důsledky a souvislosti načrtnuté patogeneze koronavirových infekcí

Především je namístě zdůraznit, že koronaviry vyvolávají za normálních okolností slizniční infekce a do krevního řečiště nepronikají2,5. To je velký rozdíl proti jiným závažným virovým infekcím, jako jsou pravé i plané neštovice, spalničky, klíšťová meningoencefalitida, virové hepatitidy, onemocnění HIV, virové hemoragické horečky (Lassa, Ebola) a další. Jak uvidíme dále, tento rozdíl má zásadní důsledky pro diagnostiku COVID-19 i pro epidemiologii nemoci.

Virus SARS CoV2 se chová atypicky ještě v dalším ohledu, a sice tím, že vyvolává různé klinické formy, které se navzájem odlišují nejen závažností, ale i epidemiologickými charakteristikami. Podobné vlastnosti je možné pozorovat i u jiných infekcí, které nejsou adaptovány na lidský organismus (pontiacká horečka vs. legionelóza; bubonický vs. plicní mor; listeriová enterokolitida vs. meningitida; zuřivá vs. tichá forma vztekliny apod.). Adaptované, tj. klasické patogeny totiž zpravidla dokáží modifikovat nebo přímo vyřadit standardní imunitní reakce, a pak se mohou aspoň po jistou dobu vcelku nerušeně množit. Ve výsledku je tedy klinický obraz jimi vyvolané nemoci vcelku uniformní, bez ohledu na infekční dávku i na místo vstupu infekce do těla.

Důsledkem neukotveného chování SARS CoV2 je skutečnost, že koronavirové infekce mohou probíhat mírně, v zásadě neodlišitelně od jakékoli banální virózy, ale za určitých okolností mohou přesmyknout do obrazu závažné nemoci, která pacienta ohrožuje na životě. Zdá se, že klíčovým faktorem, který rozhoduje o průběhu COVID-19, je velikost expozice, respektive velikost infekční dávky. O tom, že velikost akvírované infekční dávky má větší význam než výchozí zdravotní stav exponovaného jedince, svědčí vysoký podíl závažných forem COVID-19 u zdravotníků v Číně, Itálii i v dalších zemích. Tito zdravotníci byli primárně zdraví, ale jejich expozice (nikoli jednorázová, ale trvající řadu dní) přesáhla kapacitu jejich imunitního systému. Vysoký počet postižených zdravotníků v Číně a v Itálii je možné vysvětlit tím, že zpočátku bylo nebezpečí plynoucí z vysokých dávek viru podceňováno a nepoužívaly se spolehlivé ochranné pomůcky.

Význam infekční dávky pro průběh epidemie

Veškerá dosavadní pozorování svědčí o tom, že šíření infekce SARS CoV2 v populaci může probíhat velmi mírně, pod obrazem necharakteristické virózy nebo zcela asymptomaticky. Takto virus infiltroval alpská lyžařská střediska v průběhu února. Při dovolené na horách, kde se soustřeďovali zdraví lidé, kteří navíc trávili většinu dne venku na čerstvém vzduchu, nebyly podmínky pro vznik infekčního aerosolu a nevznikala závažná onemocnění.

Zcela jinak se chovala infekce v lokalitách s velkým nahloučením obyvatel, přičemž se jako další přídatný faktor mohl uplatňovat pobyt ve špatně větraných veřejných prostorech (sportovní haly, nákupní střediska, metro apod.). Za této situace může dojít k vysoké koncentraci virů ve vzduchu a to vytváří podmínky pro postižení dolních dýchacích cest a plic. Nemocní jedinci svým kašlem přispívají ke stále rychlejšímu šíření nákazy a současně i závažnějšímu průběhu infekce. Teprve v této fázi začínají nejvíce nemocní lidé vyhledávat lékařskou pomoc. Mezitím se již počet postižených rychle rozrůstá a rozvíjí se spirála vedoucí k explozivní epidemii.

Na tomto místě je možná vhodné připomenout, že epidemie tohoto typu mohou být rozsáhlé počtem postižených, ale přitom bývají omezené na výchozí hustě osídlený region. V Itálii byla těžce postižena Lombardie, v Británii Londýn, v USA připadala více než polovina vykázaných úmrtí na New York a sousední New Jersey1. Chceme tím upozornit na skutečnost, že katastrofické zprávy přicházející z Itálie se rozhodně netýkaly celé Itálie, a podobně tomu bylo i v dalších zmíněných zemích. Rovněž z toho vyplývá, že vzájemné porovnávání počtu hlášení z jednotlivých států nedává dobrou představu o situaci v jednotlivých regionech.

Jestliže se v některém regionu nahromadí pacienti, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči, může snadno nastat kolaps zdravotnického systému. Provoz oddělení poskytujících intenzivní péči je vždy velmi drahý, proto málokterý stát si udržuje rezervy pro vzácně přicházející katastrofické události.

Jediným účinným řešením počínající explozivní epidemie je časné a rázné zavedení restriktivních opatření, která maximálně omezí mezilidské kontakty a tím zastaví šíření infekce. V České republice stejně jako na Slovensku, v Maďarsku, Portugalsku a Finsku se takto podařilo dostat průběh epidemie pod kontrolu včas. Ve všech uvedených zemích byly restriktivní opatření vyhlášeny ještě před tím, než bylo zjištěno první úmrtí pacienta s prokázanou infekcí6.

Pro lepší ilustraci problému je potřeba dodat, že reálný účinek veškerých restriktivních opatření se v ČR začal projevovat až cca po dvou týdnech, tj. po dvojnásobku běžné inkubační doby COVID-19. To je poměrně dlouhá setrvačnost, uvážíme-li, že vládní opatření byla realizována na celém území státu prakticky ihned po jejich vyhlášení.

V zemích, jejichž vlády s vyhlášením restriktivních opatření otálely, doběhl vývoj epidemie ve velkých aglomeracích do hrozivých rozměrů (Londýn, New York). Ale i ve státech s příznivějšími podmínkami v důsledku nižší hustoty populace dosáhla úmrtnost na COVID-19 hodnot, které mnohonásobně převyšují údaje z České republiky. Například Švédsko k 6. 5. 2020 vykazuje 2941 úmrtí na COVID-19, což je desetkrát více než ČR – 262 úmrtí1.

Diagnostika COVID-19

Obecně vzato, existují dva přístupy k průkazu virové infekce. První možností je tzv. přímý průkaz, kdy se odebraný biologický materiál vyšetřuje na přítomnost charakteristických součástí viru. V případě koronaviru je tímto materiálem nejčastěji výtěr z nosohltanu. U pacientů na umělé ventilaci lze odebrat i sekret odsátý z dolních dýchacích cest. V odebraném materiálu se hledá buď typický úsek virové nukleové kyseliny (v tomto případě RNA) nebo typický antigen, což bývá nejčastěji některý z proteinů přítomných na povrchu viru.


Druhou možnost představují sérologické testy, které měří hladinu protilátek proti danému viru. Výchozím materiálem je krev, přesněji krevní sérum, čili žlutavá tekutina, která se z krve oddělí po jejím sražení. Je možné měřit buď celkovou koncentraci specifických protilátek nebo přesněji hladiny jednotlivých typů specifických protilátek, tj. imunoglobulinů třídy M, G nebo A (IgM, IgG, IgAd). V diagnostice koronavirové infekce vešly ve známost tzv. rychlotesty, pomocí nichž je možné zjistit přítomnost specifických protilátek třídy IgM a IgG z kapky krve během několika minut.

Všechny zmíněné metody mají své přednosti, ale i nevýhody a omezení. Pro úplnost dodáváme, že existuje i možnost viry kultivovat, to je však metoda pracná a hlavně časově náročná, takže ji lze využít ve výzkumu, ale nikoli v rutinní praxi.

Průkaz virové RNA se zpravidla provádí metodou polymerázové řetězové reakce (PCR, polymerase chain reaction). Tato metoda je velmi citlivá, specifická a rychlá, zároveň však i poměrně drahá (řádově 1000 Kč za jedno vyšetření) a vyžaduje speciální přístrojové vybavení.

Pro správnou interpretaci výsledku je nutné znát některé souvislosti. Prvním problémem může být odběr materiálu. Virus se při zánětu nosohltanu vyskytuje v největší míře v zadní části nosní dutiny, nad měkkým patrem. Při výtěru se proto postupuje nosem hluboko dovnitř a dolů, což je značně nepříjemné. Zdravotník, který výtěr provádí, musí být zkušený, jinak nedosáhne do správného prostoru a pravděpodobnost záchytu viru významně klesne. Pravděpodobnost záchytu viru se sníží přibližně o polovinu i v případech, kdy se odběr provádí ústy a nikoli nosem. Dále je potřeba si uvědomit, že výtěr nosohltanu prokazuje přítomnost či nepřítomnost viru v této lokalitě, což nemusí korespondovat s výskytem viru v plicích nebo v krevním řečišti.

Pozitivní nález je nutno chápat jako průkaz virové RNA ve vyšetřovaném materiálu. Jestliže je virus takto prokázán u člověka s příznaky akutní respirační infekce, pak smíme virus považovat za původce tohoto onemocnění. Jestliže je virová RNA zjištěna u osoby, která nemá projevy nemoci, pak přicházejí v úvahu dvě možné interpretace: buď jde o akutní inaparentní onemocnění anebo máme co činit s pozůstatky již ukončené infekce. Testy totiž detekují i viry mrtvé nebo dokonce rozpadlé. Pozitivita PCR vyšetření tedy sama o sobě nemůže rozhodnout o tom, jestli vyšetřovaná osoba dosud je nebo již není infekční.

Negativní výsledek PCR při správně provedeném odběru z nosohltanu dává záruku, že vyšetřovaná osoba v době odběru netrpí koronavirovým zánětem horních cest dýchacích. Tento nález ale nevylučuje probíhající nebo doznívající koronavirový zánět plic. U bezpříznakových osob lze negativní výsledek PCR považovat za osvědčení o neinfekčnosti po dobu cca 48 hodin od odběru materiálu; jestliže inkubační doba onemocnění činí 2-14 dní, pak již po uplynutí dvou dní od odběru může infekce propuknout.

Podle podobných principů lze hodnotit i výsledky PCR vyšetření jiných biologických materiálů, viz tabulka 1. Pozitivita PCR při vyšetření stolice může znamenat, že virus se pomnožil v buňkách střevní sliznice, ale stejně dobře to může být artefakt vzniklý spolknutím sekretu z nosohltanu, přičemž viry obsažené v tomto sekretu byly při průchodu žaludkem usmrceny kyselou žaludeční šťávou.

Průkaz virového antigenu se v některých zemích používá jako jednoduchý orientační test, využitelný v ambulantní praxi. Výsledek je k dispozici během několika minut. Principem testu je imunochromatografie: virové antigeny přítomné ve vyšetřovaném materiálu se navážou na detekční protilátky a vzniklý komplex se zobrazí jako proužek na předem vyznačeném místě chromatografického papírku. Test je levný (řádově 100 Kč), ale málo citlivý, takže se hodí jen pro potvrzení masivní infekce s velkou produkcí viru.

Sérologické testy se při průkazu virových infekcí používají velmi často. Obvykle se stanovují hladiny IgM a IgG protilátek; podle jejich vzájemného poměru je u některých infekcí možné odlišit akutní infekci od tzv. anamnestické produkce, která přetrvává ještě dlouho po skončení infekce. Problém v diagnostice COVID-19 spočívá v tom, že tvorba protilátek závisí na formě infekce. Jestliže bude nemoc probíhat jako zánět nosohltanu, čili virus se bude množit jen na sliznici, bude protilátková odpověď omezena na tvorbu IgA a IgG, anebo se při lehkém průběhu nemusí vyvinout vůbec. Naproti tomu při pneumonii se budou tvořit všechny třídy protilátek, podobně jako ukazuje obrázek 1. Z uvedeného vyplývá, že pomocí sérologických testů lze poměrně spolehlivě zachytit těžší případy nemoci, zatímco diagnostika lehkých infekcí bude nejistá.

Dále je potřeba vzít do úvahy časový faktor. I u závažných koronavirových infekcí jsou protilátky v krvi detekovatelné až po 10-14 dnech trvání nemoci. Jestliže se vyšetření provede příliš brzy, budou výsledky opět negativní. Rozhodně tedy platí, že sérologické testy nejsou vhodné pro časnou diagnostiku nemoci.

Tím však problémy stále ještě nekončí. Kromě SARS CoV2 cirkulují v lidské populaci ještě minimálně čtyři jiné koronaviry, které vyvolávají jen lehká respirační onemocnění. Některé antigeny všech těchto koronavirů jsou společné, a proto mohou vznikat protilátky, které reagují s několika nebo všemi druhy těchto virů. Z tohoto důvodu může být ohrožena specificita testu.

Z celého výkladu je patrné, že diagnostika COVID-19 není snadná. I zdánlivě jednoznačné výsledky nemusejí mít jednoznačnou interpretaci.

Obr. 1: Průběh lehké a těžké koronavirové infekce, s vyznačením tvorby protilátek (podle Kalodkara a kol7, upraveno).

Graf - Lehký průběh nemoci.

Graf - Lehký průběh nemoci. | foto: Jiří Beneš, Ladislav Machala, Infekcionisté z Nemocnice Na Bulovce

Graf - Infekce plic.

Graf - Infekce plic. | foto: Jiří Beneš, Ladislav Machala, Infekcionisté z Nemocnice Na Bulovce

Důsledky pro hodnocení epidemiologických studií

Tyto studie v mnoha případech přinášejí rozdílné výsledky, protože není sjednocená metodologie výzkumu. Používají se různé diagnostické metody a hlavně nejsou stanovena jednotná kritéria pro stanovení diagnózy nemoci, takže výchozí soubory jsou rozdílné.

Liší se však i následné zacházení se zjištěnými daty. Nejznámějším příkladem je porovnávání úmrtnosti na COVID-19 v různých zemích, přičemž v některých jsou do statistik přijímáni jen ti nemocní, kteří prokazatelně zemřeli na koronavirovou infekci, zatímco jinde započítávají všechny pacienty, kteří v době úmrtí měli pozitivní testy na SARS CoV2, bez ohledu na to, jaká byla skutečná příčina smrti.

I když přesná čísla, tabulky a grafy vypadají velmi působivě, je zejména u COVID-19 nutné vždy nejprve zkoumat, jakým způsobem byla prezentovaná data získána.

Promořenost

Tento pojem se běžně používá k zjišťování odolnosti populace vůči vybraným patogenům. U reprezentativní části populace se provedou odběry krve a získané vzorky se testují na přítomnost specifických protilátek proti vyšetřovanému agens. Typickými příklady infekcí vhodných ke sledování promořenosti jsou plané neštovice, spalničky nebo příušnice. U všech jmenovaných nemocí jsou splněny tři podmínky, a sice

  • musí jít o celkovou infekci, obvykle spojenou s průnikem patogenních bakterií do krevního řečiště (jen tak je zaručena dostatečná tvorba sérových protilátek);
  • prokazované sérové protilátky musejí mít ochrannou funkci (jejich určitá koncentrace zaručuje, že vyšetřovaná osoba po kontaktu s infekcí neonemocní);
  • mikrob musí být antigenně jednotný (jinak by nebylo možné testování provádět).

U infekce způsobené SARS CoV2 není splněna první podmínka. Většina případů probíhá jen na úrovni sliznic, takže protilátky působící v séru (IgM a IgG) se vůbec nemusejí tvořit.

Vhodnější by bylo zjišťování přítomnosti specifických IgA protilátek ve slinách, ani zde však není záruka, že se tímto způsobem podaří odhalit všechny osoby, které se s COVID-19 setkaly. Není ustálená ani metodika takového vyšetřování.

Lze uzavřít, že pro určení odolnosti populace proti koronavirům se klasické sérologické testy nehodí. Pozitivní výsledky budou zjištěny jen u osob, které prodělaly závažnější formu infekce. Negativní výsledky nevylučují možnost, že se vyšetřovaní jedinci s infekcí již setkali a získali aspoň částečnou odolnost v podobě slizničních IgA protilátek.

Kolektivní imunita

Princip kolektivní imunity (v angličtině herd immunity, čili stádní imunita) je jednoduchý: v populaci, kde většina členů je vůči nějaké infekci imunní, se tato infekce nemůže šířit. Většinou členů se zpravidla myslí 80-95 %, v závislosti na míře nakažlivosti konkrétní infekce. Nemůže-li se infekce v populaci šířit, jsou chráněni i jednotlivci, kteří imunitu z nějakého důvodu nezískali (nesetkali se s nákazou nebo nebyli očkováni).

V případě COVID-19 pravděpodobně nebude možné kolektivní imunity přirozeným způsobem dosáhnout, protože po prodělání mírné formy infekce (postižení se týká pouze sliznice) si člověk nevytvoří ochranné protilátky nebo si je vytvoří, ale jejich produkce trvá jen několik měsíců.

Ze stejných důvodů není jisté, jestli lze kolektivní imunity proti této nemoci dosáhnout vakcinací. Jestliže se použije standardní způsob očkování v podobě injekcí do svalu, do podkoží nebo do kůže, vytvoří se IgG protilátky, které působí ve tkáních. Tyto protilátky zabrání těžkému průběhu COVID-19, ale neochrání člověka před slizniční infekcí. Infekce tedy očkované lidi nezahubí, ale bude se moci v populaci šířit. Jestliže naopak použijeme vakcínu, která se aplikuje na nosní sliznici, dosáhneme vytvoření slizniční imunity založené na tvorbě IgA protilátek, ale ta bude trvat jen krátkodobě.

Možnosti ochrany

Stav současné epidemie jednou skončí a nový koronavirus možná v naší populaci zůstane. Jakým způsobem se můžeme chránit?

Především je potřeba si uvědomit, že SARS CoV2 se za normálních okolností chová jako jiné běžné respirační viry. Začne být opravdu nebezpečný teprve v situaci, kdy je člověk delší dobu vystaven vysoké koncentraci viru. Pro zdravotnický systém to znamená udržovat epidemiologickou bdělost, sledovat koloběh viru v populaci a včas reagovat na případy zvýšeného výskytu onemocnění. Cílem nemůže být eliminace koronaviru z populace, stačí zabránit explozivnímu šíření nákazy.

Konkrétně pro situaci v ČR to znamená posílit organizaci epidemiologické služby, udržovat síť státem podporovaných mikrobiologických laboratoří, infekčních lůžkových oddělení a rezervních lůžek, na nichž je možné poskytovat pacientům intenzivní péči. 

Z hlediska jednotlivých občanů jsou základní pravidla ochrany stále stejná a platná i pro období mimo epidemii:

  • mýt si ruce po cestování veřejnou dopravou, návratu z nákupů, účasti na hromadných akcích a podobně;
  • při pobytu v prostorech, kde se současně vyskytuje větší množství lidí, je dobré mít s sebou roušku pro případ, že v okolí se vyskytne člověk s příznaky akutní respirační infekce;
  • trávit aspoň část dne na čerstvém vzduchu, obytné prostory hodně větrat;
  • udržovat se v dobré fyzické i psychické kondici - pak je velká pravděpodobnost, že po případném setkání s nákazou proběhne nemoc jen mírně.

Současně platí i pravidla ohleduplnosti vůči lidem v okolí, kterými by se měl řídit každý, kdo na sobě nebo u svých dětí pociťuje známky respirační infekce. Tato opatření omezují šíření nákazy:

  • zdržovat se v izolaci nebo aspoň omezit kontakt s jinými lidmi na nezbytné minimum;
  • je-li nutné vyjít mezi ostatní lidi, tedy jen v roušce (a použité roušky často vyměňovat); v tomto ohledu si můžeme vzít příklad z východoasijských zemí, kde je toto pravidlo již dlouho zavedeno;
  • smrkat a kašlat do papírových kapesníků, které se ihned vyhazují;
  • při kašlání nebo kýchnutí do loketního ohbí považovat takto použitý oděv za vysoce kontaminovaný, při nejbližší příležitosti se převléknout a oděv vyprat;
  • nemocné děti nedávat do kolektivních zařízení (školky, školy), zařídit jim domácí izolaci až do uzdravení.

Zcela obecně platí, že uvedená pravidla je potřeba nejvíce dodržovat ve velkých aglomeracích nebo na místech, kde se najednou zdržuje hodně lidí, a z časového hlediska v sychravém období na začátku nebo na konci zimy, kdy je riziko koronavirových infekcí největší.

Je důležité si uvědomit, že k prevenci podobných potenciálně ničivých epidemií jsou nezbytné nejen organizační schopnosti politiků a dobře fungující zdravotnictví, ale také zodpovědný přístup občanů, čili nás všech. Bez něho je jen malá naděje na úspěch. Snad tento text přispěje k lepšímu pochopení naší vlastní role při vzniku epidemie, i k lepšímu využití prostředků, jimiž je možné šíření nákazy zastavit.

Literatura

1. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. Available at https://coronavirus.jhu.edu/map.html.

2. de Groot RJ, Baker SC, Baric R, et al. Family Coronaviridae. In King AM, Lefkowitz E, Adams MJ, Carstens EB (eds.). Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Oxford: Elsevier, 2011: pp 806-28.

3. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-3.

4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80.

5. Lui G, Ling L, Lai CK, et al. Viral dynamics of SARS-CoV-2 across a spectrum of disease severity in COVID-19. J Infect. 2020; in press. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.014.

6. Roser M, Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Hasell J. Coronavirus Pandemic (COVID-19). Available at https://ourworldindata.org/coronavirus.

7. Kakodkar P, Kaka N, Baig MN. A comprehensive literature review on the clinical presentation, and management of the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). Cureus. 2020;12(4):e7560.

Poděkování

Autoři děkují RNDr. Daně Novákové, z Kliniky nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol, Praha, za rešerši a přípravu podkladových materiálů pro sepsání článku.

,

V Česku jsou houbařské žně. Podívejte se, kde rostou nejvíc

ilustrační snímek | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Když zaprší a pak se oteplí, přijdou houby, shodují se mykologové. A opravdu přišly. Nejvíc je hřibů smrkových. Velké...

Když ne jeho, tak aspoň jeho dítě! Psycholog Šmolka nejen o zoufalých milenkách

Psycholog a manželský poradce Petr Šmolka | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Ve třiceti už se neprovdáš. Věta, kterou kdysi běžně slýchaly dívky nad třicet let, považované už za staré panny. Dnes...

Nemá smysl sportovce zavírat do karantény, říká fyzioterapeut Kolář

Fyzioterapeut Pavel Kolář | na serveru Lidovky.cz | aktuální zprávy

Premium Fyzioterapeut a léčitel slavných sportovců Pavel Kolář míní, že opatření proti viru jsou nekoncepční a budou mít dopady...

Exkluzivní rozhovor s naší Hankou: 12 hodin před plánovaným císařem jsem se dozvěděla, že je syn pozitivní na Covid-19
Exkluzivní rozhovor s naší Hankou: 12 hodin před plánovaným císařem jsem se dozvěděla, že je syn pozitivní na Covid-19

Naše kolegyně a bývalá šéfová eMimina Hanka v úterý 8. září porodila zdravou holčičku Emičku. Plánovaný porod císařským řezem zkomplikoval Covid-19...