V nejnovějším čísle časopisu Science uveřejnili vědci informaci, proč virus H1N1 začal vzdorovat léku Tamiflu.
Virus sezonní chřipky H1N1 odolný vůči léku Tamiflu se objevil na sklonku roku 2007 v Evropě. O rok později už převládl na celém světě. Jeden z klíčových léků tak byl rázem pro boj s chřipkou nepoužitelný. Vědcům vrtalo hlavou, jak se něco takového mohlo stát. Tým amerického virologa Davida Baltimora z Kalifornského technologického institutu v Pasadeně nyní našel na tuto otázku odpověď.
Zároveň tak Baltimore a jeho kolegové otevřeli cestu ke včasnému odhalení dalších chřipkových virů, jež mají „našlápnuto“ směrem k rezistenci vůči Tamiflu a dalším pro člověka krajně nepříjemným vlastnostem. Odolnost virus handicapuje Ani chřipkový virus nemá výjimku ze zákonitostí přírodního výběru, odhaleného před více než 150 lety Charlesem Darwinem. Dědičná informace viru H1N1 podléhá neustále mutacím a v jejich důsledku mohou viry získat odolnost k lékům včetně Tamiflu. Za normálních okolností není odolný virus nijak zvýhodněn. Naopak, je to takové virové nedochůdče.
Lék Tamiflu vyřazuje z činnosti molekuly enzymu neuraminidázy, kterých si virus nese na svém povrchu asi stovku. Chřipkový virus používá enzym jako beranidlo k proražení cesty z nakažené buňky ven. Jakmile se nově vzniklé viry osvobodí z buňky, můžou se v těle šířit dál. Při léčbě pomocí Tamiflu se molekula léku váže na neuraminidázu a virus zůstává uvězněn v buňce. Šíření infekce organismem je zastaveno.
Mutace genu, podle kterého se tvoří neuraminidáza, mohou pozměnit molekulu enzymu natolik, že se na ni lék Tamiflu neuchytí. Takto pozměněný enzym se však nehodí za beranidlo a osvobozování nových virů z buňky pak vázne. Handicap bývá natolik vážný, že se viry vzdorující Tamiflu v konkurenci virů s plně funkčním enzymatickým beranidlem neprosadí.
Do výhody se dostávají „invalidní“ viry pouze v případě, že nemocný člověk užívá lék. Pak jsou „zdravé“ viry s normálním enzymem vyřazeny ze hry a tělem se s potížemi šíří „handicapované“ viry vzdorující léku. Jejich dědičná informace podléhá dalším mutacím, které nakonec kompenzují nedostatky způsobené pozměněnou molekulou neuraminidázy. Vzniká rezistentní a zároveň i zdatný chřipkový virus. Preventivní mutace V roce 2007 neproběhlo rozšíření viru odolného vůči Tamiflu podle obvyklého scénáře. Rezistentní chřipkový virus se nerozšířil do světa z oblastí, kde se Tamiflu běžně používá, například z Japonska, ale naopak z oblastí severní Evropy, kde pacienti dostávají tento lék jen zřídka. Virologům nešlo do hlavy, jak se mohl rezistentní vir s pochroumaným neuraminidázovým beranidlem tak razantně prosadit.
Tým Davida Baltimora provedl důkladné genetické analýzy mnoha chřipkových virů H1N1, jež se ve světě vyskytovaly v několika posledních letech, a zrekonstruoval překvapivou historii vzestupu viru rezistentního vůči Tamiflu.
Virus vděčí za svou odolnost vůči léku změně v jediném místě bílkovinné molekuly neuraminidázy, kde aminokyselinu histidin vystřídala aminokyselina tyrozin. To je z hlediska viru „standardní“ způsob zisku odolnosti vůči léku, za nějž se ovšem platí sníženou životaschopností. Takto pozměněné neuraminidázové beranidlo funguje u většiny virů špatně a musí být dodatečně upraveno dalšími mutacemi.
Virologové z Baltimorova týmu zjistili, že v tomto případě virus nejprve podlehl hned dvěma „preventivním“ mutacím genu pro neuraminidázu. Ty nepozměnily neuraminidázové beranidlo natolik, aby se na něj přestala vázat molekula Tamiflu. Způsobily však, že po mutaci zajišťující rezistenci fungoval enzym i nadále bez nejmenších potíží.
Virus si nezdokonalil rezistentní verzi neuraminidázy dodatečně. Naopak, připravil se na klíčovou mutaci předem. Překvapivé vysvětlení nečekaného úspěchu chřipkového viru rezistentního k léku Tamiflu zveřejnil v pátek americký týdeník Science.
Studie Davida Baltimora a jeho kolegů ale přináší mnohem více než pouhé vysvětlení záhady vítězného tažení odolného chřipkového viru v letech 2007 až 2009.
Talentované viry Výzkum odhalil jeden z mechanismů vzniku rezistence a otevřel cestu k hledání virů, které mají k takové rezistenci našlápnuto. Pro linie chřipkových virů, které už „preventivní“ mutace prodělaly, je proměna na linii vzdorující léku Tamiflu zjevně snazší.
Vědci nyní prověřují, zda se mezi stávajícími chřipkovými viry takové „talentované“ viry nevyskytují. Do centra pozornosti se dostává především pandemický virus prasečí chřipky H1N1, který se přehnal světem v roce 2009.
Vědci přečetli gen pro neuraminidázu u více než 2500 různých virů prasečí chřipky a zjistili, že mutace zajišťující rezistenci vůči Tamiflu je u nich velmi vzácná. Nese ji asi jedno procento virů. Ještě důležitější je fakt, že všechny viry nesoucí tuto mutaci mají „invalidní“ neuraminidázové beranidlo, protože u nich nedošlo ani k jedné ze dvou „preventivně korekčních“ mutací.
Americký virolog Edward Holmes z Pennsylvania State University je přesvědčen, že se odolnost vůči Tamiflu u viru prasečí chřipky nerozšířila právě proto, že virus zatím postrádá „preventivně korekční“ mutace.
Virologové na celém světě nyní budou hlídat u viru prasečí chřipky mutace genu pro neuraminidázu. Objevení kterékoli z dvojice „preventivně korekčních“ mutací bude důvodem ke zvýšené opatrnosti, protože nebezpečí vzniku viru prasečí chřipky rezistentního k Tamiflu v té chvíli dramaticky naroste.
Mutace, jež samy o sobě nedodávají viru chřipky nové vlastnosti, se ale mohou při následných mutacích ukázat jako „prevenčně korekční“. To znamená, že nemusí viru usnadňovat pouze cestu k odolnosti proti lékům. Podobné mutace mohou stát v pozadí změn dědičné informace, které zajistí chřipkovému viru vyšší odolnost k protilátkám vytvořeným očkováním.
K takto pozměněnému viru pak nemusí být očkovaní lidé dostatečně odolní. Podobně můžou „předběžně korekční“ mutace obrnit virus proti nepříznivým následkům „finální“ mutace, jež původce chřipky uzpůsobí k přechodu na jiný druh hostitele. Virus ptáků nebo prasat tak může získat „talent“ pro přechod do lidského organismu.
Edward Holmes si pohrává s myšlenkou, že mutace, které v letech 2007 a 2008 dovolily viru sezonní chřipky H1N1, aby se vypořádal s následky jinak handicapující mutace genu pro rezistenci vůči Tamiflu, přinesly viru i další užitek. Mohly například jeho neuraminidázové beranidlo pozměnit tak, že se zvýšila odolnost viru k atakům imunitního systému nakažených osob. Zatím však není jasné, nakolik tyto Holmesovy spekulace odpovídají skutečnosti.
***
HROMADÍME LÉK TAMIFLU ZBYTEČNĚ? Hrozba prasečí chřipky přinutila řadu států vytvořit obrovské zásoby medikamentů. Nová studie amerických vědců ale naznačuje, že to možná bylo zbytečné. Virus prasečí chřipky se totiž snadno může stát odolným vůči ůsobení léku Tamiflu. Tamiflu vyřazuje z činnosti molekuly enzymu neuraminidázy, kterých si chřipkový virus nese na svém povrchu asi stovku.
H1N1 pod lupou Chřipkový virus patří mezi vnitrobuněčné parazity. Aby mohl škodit, musí se dostat do buněk, kde se rozmnoží. Daří se mu to díky povrchovým proteinům označovaným H a N (hematoglutinin a neuraminidáza). „Háčko“ pomáhá viru rozpoznat cílovou buňku a uchytit se na ní, „enko“ usnadňuje samotný vstup do buňky. Po namnožení viru přispívá k jeho dalšímu šíření.
Nobelista prozkoumal chování chřipkového viru Tým amerického virologa Davida Baltimora z Kalifornského technologického institutu v Pasadeně odhalil jeden z mechanismů vzniku odolnosti a otevřel cestu k hledání virů, kteří mají k takové rezistenci našlápnuto. David Baltimor (dole) se věnuje mikrobiologii a je považován za průkopníka genového inženýrství. V roce 1975 získal spolu s Renatem Dulbeccem a Howardem Teminem Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za „přínos rozvoji onkovirologie“. Věnuje se také vývoji léků proti nemoci AIDS. Zjišťuje, zda je možné pozměnit lidské geny tak, aby se člověk stal proti viru HIV imunním.
O autorovi| JAROSLAV PETR, Autor je profesorem České zemědělské univerzity a pracuje ve Výzkumném ústavu živočišné výroby v Praze-Uhříněvsi
