V USA žijící hudebník za více než čtyřicetiletou kariéru vytvořil fúzováním mnoha stylů svůj vlastní originál. Od ostatních interpretů se Santana kromě kytarového umu odlišuje i používáním různých exotických nástrojů.
Mezi jeho největší hity patří Oye Como Va a Black Magic Woman z alba Abraxas z počátku 70. let. Velký úspěch pak zaznamenal s comebackovým albem Supernatural z roku 1999, za nějž získal osm cen Grammy. Santana spolupracoval s řadou slavných muzikantů, mezi nimiž nechyběli kytaristé Eric Clapton a John McLaughlin a zpěváci Plácido Domingo nebo Lauryn Hillová.
V průběhu základní školy Santana studoval krátce hru na klarinet a housle, kytaru vzal do rukou až ve 14 letech. Z umývače nádobí v jedné sanfranciské restauraci se časem vypracoval na profesionálního muzikanta. V roce 1966 založil skupinu Santana Blues Band, se kterou brzy vyrazil na turné a s níž v roce 1969 vydal první desku Santana. Dveře na hudební výsluní mu pak otevřelo skvělé vystoupení na legendárním Woodstocku v srpnu 1969.
Santana se angažuje i v charitě. Jeho nadace Milagro Foundation poskytuje vzdělání a zdravotní péči dětem. Hudebník provozuje také síť mexických restaurací s názvem Maria Maria. V Česku koncertoval v letech 2004 a 2010.
