Frusciante do kapely nastoupil v roce 1988 jako náhrada za Hillela Slovaka. Slovak, jeden ze zakladatelů Red Hot Chili Peppers, se předávkoval v pouhých 26 letech. Frusciante, taktéž velký bojovník s drogami, opustil kapelu poprvé v roce 1992. Nahradil ho Dave Navarro.
Frusciante se po dlouhé pauze vrátil až v roce 1998. Tentokrát mu to s Red Hot Chili Peppers vydrželo jedenáct let. Poslední jeho nahrávkou bylo album Stadium Arcadium, po kterém ho časem nahradil Josh Klinghoffer. Frusciante rozjel slibnou sólovou dráhu a natočil šest alb.
Frusciante je mimo jiné podepsaný pod dvěma nejslavnějšími alby kapely - Blood Sugar Sex Magik (1991) a Californication (1999).
„Red Hot Chilli Peppers dávají, že nás po desíti letech opouští kytarista Josh Klinghoffer. Josh je úžasný muzikant, kterého milujeme a respektujeme. Z hloubi srdce jsme rádi, že jsme s ním strávili takový čas a za tu spoustu darů, které jsme sdíleli,“ napsala kapela na svůj Instagram.