Portmanová, občanským jménem Natalie Hershlagová, se před kamerou objevila poprvé v roce 1994, kdy tuto ctižádostivou adeptku herectví obsadil režisér Luc Besson do svého snímku Leon. Portmanová následně dostala další pracovní nabídky a zahrála si například ve filmech Všichni říkají: Miluji tě, nebo Mars útočí! Koncem 90. let ji George Lucas ve svých Hvězdných válkách svěřil roli královny Padmé Amidaly, která Portmanovou posunula mezi nejznámější americké herečky.
Krátce poté, co dokončila bakalářské studium psychologie na Harvardově univerzitě, si Portmanová zahrála ve snímku Na dotek. Postava Alice jí vynesla Zlatý glóbus za vedlejší herecký výkon a zároveň nominaci na Oscara.
Po filmech jako Paříži, miluji tě, V jako Vendeta či Goyovy přízraky přijala Portmanová nabídku na roli ve snímku Černá labuť. Psychologický thriller režiséra Darrena Aronofského získal řadu prestižních ocenění a Portmanové napodruhé vynesl vytouženého Oscara. Během natáčení se navíc seznámila s francouzským baletním tanečníkem a choreografem Benjaminem Millepiedem, s nímž nyní čeká dítě.
