Mike Nichols zahájil svou uměleckou dráhu jako herec. V padesátých letech vytvořil s herečkou Elaine Mayo v Americe velmi oblíbenou komediální dvojici. V roce 1961 se tento duet rozpadl a Nichols začal pracovat jako divadelní a filmový režisér. Nichols se čtyřikrát oženil. Jeho čtvrtou životní partnerkou je od roku 1988 Diane Sawyer. Z předchozích manželství má dvě dcery a jednoho syna.
V roce 1966 debutoval filmem Kdo se bojí Virginie Wolfové? a byl za svou práci nominován na Oscara i Zlatý Glóbus. Sošku Oscara mu přinesla ale až režie snímku Absolvent. Do jeho filmografie patří dále například snímky Hlava 22 (1970), Tělesné vztahy (1971), Den delfína (1973), Silkwoodová (1983) či zatím jeho poslední dokončený film Soukromá válka pana Wilsona (2007).